王理伟，主任医师，博士生导师。现 任 上 海 交 通 大 学 胰 腺癌诊治中心主任、 上 海 交 通 大 学 附 属 第 一 人 民 医 院 肿 瘤 科主 任 。 现 为 美 国 癌 症 研 究 协 会（AACR）正 式 会 员 、 美 国 临 床 肿 瘤 学 会（ASCO）正式会员、中 国 临 床 肿 瘤 学 会（CSCO）执 行 委 员 会 委员等。

　　胰腺癌作为“癌中之王”，是目前肿瘤治疗的难点之一。近年来， 胰腺癌发病率在全球范围内逐年增高，2011 年最新全球肿瘤统计数 据显示，胰腺癌发病率位于第 13 位，死亡率位于第 7 位。近 20 年来， 我国胰腺癌发病率增长约 6 倍，以上海市为例，胰腺癌位列男性发病 第 6 位，女性发病第 7 位，且呈逐年上升趋势，因此胰腺癌越来越受到 人们的关注。

　　几十年来，胰腺癌基础和临床等方面 的研究均取得了较大进展，但胰腺癌生存 率提高不明显，因此，如何更好地进行多学 科合作是突破胰腺癌诊治瓶颈的关键点之 一。下面就多学科诊治理念指导下的胰腺 癌内科治疗进展进行概述。

　　早期胰腺癌内科治疗进展

　　早 期 胰 腺 癌 内 科 治 疗 主 要 是 辅 助 治 疗，包括新辅助和辅助治疗，有机地将外科 手术、放疗、病理和介入等临床学科融入了 内科治疗。

　　1.辅助治疗

　　胰 腺 癌 辅 助 治 疗 多 使 用 以 吉 西 他 滨（GEM）或 5-氟 尿 嘧 啶（5-Fu）为 基 础 的 方 案，部分还加入了放疗。多项研究表明，辅 助治疗可延长胰腺癌患者生存时间。

　　胰腺癌首项辅助治疗临床研究由北美 胃肠肿瘤研究组（GITSG）开展，该研究比较 了以 5-Fu 为基础的同步放化疗与观察对胰 腺癌根治术后患者总生存（OS）的影响。结 果显示，同步放化疗可显著延长患者 OS 期（20 个 月 对 11 个 月）和 提 高 两 年 生 存 率（42%对 15%）。GITSG 研究奠定了同步放化疗在胰腺癌辅助治疗中的地位，自此胰 腺癌辅助治疗开展了大量临床研究，也分 别 取 得 了 不 同 结 果 。RTOG 97-04 研 究 比 较 了 在 放 化 疗 之 前 和 之 后 使 用 5-Fu 或 GEM 作为辅助治疗的疗效，结果并未发现 显著差异；CONKO 001 研究证实，对于可切 除的胰腺癌患者，接受 GEM 辅助化疗可显 著 改 善 无 病 生 存（DFS）和 OS；ESPAC-3 研 究显示，术后 5-Fu 联合亚叶酸钙与 GEM 治 疗在 OS 改善方面无显著差异。因此，基于 GEM 的化疗可与基于 5-Fu 的放化疗联合 或序贯使用。上述研究奠定了辅助治疗的 地位，但如何更好地组合化疗与放疗以及 新研发药物能否在辅助治疗中运用，仍需 更进一步的研究。

　　2.新辅助治疗

　　胰腺癌新辅助治疗是指在局部手术治 疗前应用的全身性化疗和放疗，旨在降低 肿瘤的临床分期，为无手术条件的患者创 造手术的机会，提高根治性切除率，缩小手 术范围，并最大限度地保留正常组织，但在 开始新辅助治疗前需注意以下两点：①治 疗前须获得胰腺癌组织病理学诊断，通常 采用内镜超声（EUS）引导或 CT 引导下进行 细针穿刺（FNA）活检；②对于确诊时即存在 黄疸的患者，需介入治疗放置支架。胰腺 癌新辅助治疗通常采用以 GEM 或 5-Fu 为 基础的同步放化疗方案。

　　虽然目前胰腺癌新辅助治疗的研究多 为Ⅱ期临床研究，尚无足够的证据支持新辅助治疗优于辅助治疗，但越来越多 的 研 究 表 明 新 辅 助 治 疗 可 使 部 分 患 者 获 益，特别是肿瘤处于临界可切除和局部进 展期患者。除了 GEM 和 5-Fu 外，研究者也 在 积 极 探 索 新 的 新 辅 助 化 疗 方 案 。 在 ACCORD 11 研究中，FOLFIRINOX 方案（奥 沙利铂+伊立替康+5-Fu+亚叶酸钙）获得了 较高的客观缓解率（31.6%），因此，可考虑 将 此 方 案 用 于 有 潜 在 手 术 切 除 可 能 患 者 的 新 辅 助 治 疗 ，但 须 注 意 FOLFIRINOX 方 案引起的 3~4 度中性粒细胞减少发生率较 高（5.4%），因 此 需 要 慎 重 选 择 患 者 ，并 严 密监测。

　　虽然胰腺癌辅助治疗的研究已取得了 一定进展，但对生存期的延长不尽如人意， 因此，如何更好地综合多个学科，从流行病 学、转化医学等多个角度选择能从辅助和 新辅助治疗中获益的患者，以及联合基础 医学，开发和应用更有效的药物与方案将 成为进一步研究的方向。

　　对于局部进展期胰腺癌，如何更好地结合化疗和放疗是目前研究的热点，化疗、放化疗和诱导化疗后放 化疗哪个方案更优仍在深入对比研究中。

　　晚期胰腺癌内科治疗进展

　　85%的胰腺癌患者在确诊时已处于晚 期 ，因 此 ，晚 期 胰 腺 癌 多 学 科 综 合 治 疗 是 临床研究热点。

　　1. 放化疗在局部进展期胰腺癌中的综合应用

　　局部进展期胰腺癌的定义为肿瘤包绕 肠系膜上动脉、腹腔干或肠系膜上静脉或 门静脉汇合处，同时无远处转移，约 25%的 胰腺癌患者诊断时为局部进展期。对于局部进展期胰腺癌，如何更好地结合化疗和 放疗是目前研究的热点，化疗、放化疗和诱 导化疗后放化疗哪个方案更优仍在深入对 比研究中。

　　GITSG 临床研究提示，以 5-Fu 为基础 的联合放化疗方案显著优于单纯化疗，两 组 OS 期分别为 42 周和 32 周，但此研究样 本量较小，仅 43 例。另一项 ECOG 的研究 显 示 ，以 5-Fu 为 基 础 的 联 合 放 化 疗 序 贯5-Fu 化疗的方案并不优于单纯 5-Fu 化疗， 但在此研究中，放化疗组的放疗剂量仅为40 Gy，而在 GITSG 研究中为 54 Gy。

　　1996 年，GEM 成为胰腺癌标准一线用 药，美国学者们在后续 E4201 研究中比较了 以 GEM 为基础的同步放化疗与 GEM 单药 的疗效，同步放化疗组 OS 较单药组显著改 善（11.1 个月对 9.2 个月）。

　　但是，同期在欧洲进行的 FFCD-SFRO 临床研究却得出了相反的结果。此研究比 较了 5-Fu 和顺铂为基础的同步放化疗序贯 GEM 维持化疗方案与 GEM 单药治疗局部 进展期胰腺癌。结果显示，GEM 组 OS 期优 于 放 化 疗 组（13.0 个 月 对 7.1 个 月 ，P =0.03），且放化疗组的毒性明显增加。 该研究失败的原因可能在于很多局部进展期胰腺癌患者在诊断时已存在微转移 灶，这部分患者并不能从同步放化疗中获 益 ，反 而 因 同 步 放 化 疗 毒 性 较 大 ，降 低 了 GEM 的疗效。

　　鉴于上述两项研究的结果，对于局部 进展期胰腺癌患者，北美倾向于采用同步 放化疗方案，欧洲则倾向于单药 GEM。局 部进展期胰腺癌的治疗存在争议，如何优 化同步放化疗方案和选择合适的患者成为 进一步研究方向，一些回顾和探索性研究给我们带来了一些思考。Huguet 等人回顾性 分 析 了 GERCORⅡ和 GERCORⅢ研 究 ， 181 例患者在最初的 3 个月中接受了化疗， 其中 53 例（29.3%）病情进展，剩余 128 例患 者根据后续治疗方案的不同，分为放化疗 组（72 例）和单纯化疗组（56 例），两组 DFS 期分别为 10.8 个月和 7.4 个月，OS 期分别为15.0 个月和 11.7 个月，可见采用化疗将疾病 控制后再进行同步放化疗的疗效显著优于 单纯化疗。

　　但该研究为回顾性研究，尚需前瞻性Ⅲ期临床研究进一步确认。

　　鉴于上述回顾性研究结果和分子靶向药物在胰腺癌中的应用，2008 年一项大规 模多中心Ⅲ期临床研究 LAP-07 启动。在 此研究中，患者随机分组接受 GEM 单药或 GEM 联合厄洛替尼的治疗，将 4 个月后两 组中仍稳定的患者再随机分为继续化疗组 和卡培他滨的同步放化疗组。LAP-07 既 采纳了 Huguet 等的研究结果，也考虑到厄 洛替尼联合 GEM 在晚期胰腺癌治疗中的作 用，研究结果受到期待。

　　就 目 前 的 治 疗 模 式 ，局 部 晚 期 胰 腺 癌 OS 期 仅 限于 10~12 个月，转移性胰腺癌 OS 期约为 6 个月，且有 效药物选择有限。

　　分子靶向治疗的综合应用

　　随着分子靶向药物的发展，近年来全 球开展了多项靶向药物与化疗联合应用治疗晚期胰腺癌的临床研究。

　　1. 抗 EGFR 信号通路

　　表 皮 生 长 因 子 受 体（EGFR）信 号 通 路 与胰腺癌的发生发展密切相关，是其重要 的治疗靶点。在 NCIC CTG

　　PA.3 Ⅲ期 临 床 研 究 中 ， 569 例晚期胰腺癌患者被随机分为 GEM 单 药组和 GEM 联合厄洛替尼组，结果显示联 合组 OS 期显著延长（6.24 个月对 5.91 个月， P =0.038），无进展生存（PFS）改善（3.75 个 月对 3.55 个月，P =0.004），提高一年生存率（23% 对 17%，P =0.023）。本研究中最相关 的不良反应皮疹和疗效呈正相关。这是首 项证实 GEM 与其他药物联合可以显著改善 患者生存期的Ⅲ期临床试验，使得美国食 品与药物监督管理局（FDA）批准厄洛替尼 用于局部晚期或转移性胰腺癌的治疗，但 欧洲药品管理局仅批准厄洛替尼用于转移 性胰腺癌的治疗。

　　除 了 小 分 子 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂 外 ， EGFR 单 抗 也 在 胰 腺 癌 中 进 行 了 临 床 研 究。S0205 试验是迄今为止最大的一项关 于靶向抑制 EGFR 通路治疗晚期胰腺癌的 随机对照Ⅲ期临床研究，但两组 OS、PFS 和 总有效率（ORR）均无显著差异，仅靶向治 疗组至治疗失败时间（TTF）延长了 2 周，同时该试验也显示 EGFR 免疫组化表达情况 不能用于预测抗 EGFR 药物的疗效。虽然 抗 EGFR 信号通路各项研究并未取得突破， 但后续研究还在进行中，如何选择能从抗 EGFR 信号通路治疗中获益的胰腺癌患者 将成为进一步研究方向。

　　2. 抗血管新生

　　抗血管新生是肿瘤治疗的重要方法， CALGB 80303 研究比较了贝伐珠单抗或安 慰剂联合 GEM 治疗晚期胰腺癌的疗效，结 果显示试验组和对照组的 OS 期（5.8 个月 对 5.9 个月）、PFS 期（3.8 个月对 2.9 个月）和 ORR（13%对 10%）均无显著性差异，且试验 组高血压（10%对 3%，P＜0.001）和蛋白尿（5%对 1%，P =0.002）发生率显著增加。贝 伐珠单抗治疗肿瘤的机制为抗血管新生和 使肿瘤血管正常化，增加化疗药物在肿瘤 中的浓度，而胰腺癌是一种缺乏血供的肿 瘤，血管密度较低，这可能是导致贝伐珠单 抗在胰腺癌中疗效欠佳的主要原因。

　　3. 多靶点抗肿瘤

　　单一靶点抗胰腺癌治疗的临床研究未 取得良好效果，研究者开始考虑同时抑制 多 个 靶 点 的 治 疗 。 AviTA 研 究 比 较 了 GEM、厄洛替尼、贝伐珠单抗三药联合方案 和 GEM、厄洛替尼二药联合方案一线治疗 晚期胰腺癌的疗效，结果显示，三药联合方案虽然在 PFS 方面获得了阳性结果，但对OS 的影响无显著差异。此外，研究者还尝 试了索拉非尼、伊马替尼和舒尼替尼等多 靶点酪氨酸激酶抑制剂治疗胰腺癌，均未 取得阳性结果。

　　虽然分子靶向药物与化疗的联合运用 并未显著改善晚期胰腺癌的治疗现状，且 多数研究正处于探索阶段，但这是靶向治 疗在多学科综合治疗中的尝试，也是未来 胰腺癌个体化治疗的发展方向，为今后进 一步研究胰腺癌综合治疗提供了参考。

　　晚期胰腺癌多学科综合治疗的临床研 究取得了一定进展，但就目前的治疗模式， 局部晚期胰腺癌 OS 期仅限于 10~12 个月， 转移性胰腺癌 OS 期约为 6 个月，且有效药 物选择有限。因此，在 NCCN 的指南中，局 部晚期和转移性胰腺癌的首选治疗均为参 加临床试验，同时这也提示胰腺癌的多学 科综合治疗仍有较大进步空间，需要我们 开创新的多学科综合治疗模式。

　　随着对控制胰腺癌发生发展、侵袭和转移的分子事件的了解，我们更加注重胰腺癌个体化治疗，并关注 微环境在治疗中的重要性，也扩大了多学科治疗范畴。

　　转化医学指导下的 胰腺癌内科治疗进展

　　近年来，胰腺癌转化医学研究取得了 重要进展，表明胰腺癌具有以下特征：① 胰 腺癌发生发展是个长期过程，是遗传和表 遗传突变不断积累的克隆进化过程，是炎 症恶性转化的过程；② 不同胰腺癌个体和 同一个体不同时间胰腺癌存在不同的驱动 突变；③ 肿瘤的微环境在胰腺癌发生发展 中具有重要作用。上述各项研究成果使我 们对控制胰腺癌发生发展、侵袭和转移的分 子事件有了初步了解，更加注重胰腺癌个体化治疗，并关注微环境在胰腺癌治疗中的重 要性，也扩大了胰腺癌多学科治疗范畴。

　　1. 抗肿瘤基质

　　纤维结缔组织增生是胰腺癌的重要特 征。既往研究发现胰腺癌组织中高表达富 含半胱氨酸的酸性分泌蛋白（SPARC），与 胰腺癌基质形成密切相关。SPARC 对白蛋 白有特殊的亲和力，临床前研究显示，白蛋 白结合型紫杉醇转运到肿瘤间质后，可被 SPARC 蛋白特异性捕获并浓集在肿瘤细胞 周围，可明显降低间质的纤维化增生，增加 血管的管径，将肿瘤组织中 GEM 的浓度提 高 2.8 倍。

　　最近，Von Hoff 等进行了有关白蛋白结 合型紫杉醇联合 GEM 治疗晚期胰腺癌的Ⅰ/ Ⅱ期临床研究，结果显示，白蛋白结合型紫杉 醇联合 GEM 可将晚期胰腺癌 OS 期延长至12.2个月，且毒性增加不明显；进一步亚组分 析发现，胰腺癌组织间质高表达 SPARC 患 者，其OS期可达17.8个月。该研究是唯一显 示晚期胰腺癌 OS 期超过 1 年的临床研究，也 为抗胰腺癌基质治疗联合化疗创建了一个新 的模式，目前Ⅲ期临床研究正在进行中。

　　2. 免疫治疗

　　胰 腺 癌 的 微 环 境 存 在 明 显 的 免 疫 抑 制，如何逆转肿瘤微环境中的免疫抑制也 成为胰腺癌治疗的重要方面。CD40 是肿 瘤坏死因子（TNF）超家族的成员之一，其激 活是启动 T 细胞依赖的抗肿瘤免疫活性的 关键步骤。

　　2011 年，Vonderheide 等运用 GEM 联合 CD40 激动剂在 21 例胰腺癌患者中进行了 临床研究，结果显示 4 例患者达部分缓解

　　（PR），11 例 患 者 疾 病 稳 定（SD），中 位 PFS 期为 5.6 个月，OS 期达 7.4 个月，较 GEM 单 药的历史对照延长了 2 个月。相关临床前 研究显示，这种抗肿瘤作用依赖于巨噬细 胞，而不需要 T 细胞或 GEM。CD40 激活的 巨噬细胞快速迁移至肿瘤组织，引起肿瘤 细胞死亡。该研究显示了肿瘤微环境对胰 腺癌的重要性，靶向肿瘤微环境也能达到 抗肿瘤的目的。

　　总结

　　随 着 分 子 流 行 病 学 和 转 化 医 学 的 发 展，人们对胰腺癌发生发展分子机制的了 解逐步加深，使得多学科综合诊治的概念 逐步完善，该概念不应只含有外科、化疗、 放疗等临床学科，而应该是整合分子流行 病学、转化医学、病理、影像、外科、放射和 内科等更广范畴的多学科个体化诊疗。