北京大学肿瘤医院的王洁教授解读了IMPRESS研究设计，认为该研究具有4大亮点。亮点1，创新性：该研究为首项提示单纯的含铂化疗方案是EGFR突变患者TKI失败后(RECIST标准)的治疗策略的Ⅲ期随机临床研究。亮点2，代表性：该研究入组患者代表了EGFR突变患者TKI治疗及耐药现实世界中的特点，具有临床指导意义。亮点3，探索性：研究设计基于复燃(Flare)的临床现象和肿瘤异质性的特点。亮点4，预示性：为TKI失败后的精准诊断与治疗研究提供思路与机遇。然而，该研究设计也存在四大缺点。第一，入组患者选择基于影像学进展(Jackman标准)而非临床进展模式，而影像学进展在临床实践中包含多种情况，异质性较大。第二，两组患者某些基线特征不均衡，吉非替尼联合化疗组患者中脑转移比例较单纯化疗组高10%，或可影响生存。第三，两组患者后续治疗不平衡，联合治疗组后续TKI和化疗比例较单纯化疗组低近10%。第四，入组患者未接受二次活检，影响研究的深度。

IMPRESS和ASPIRATION研究带来的启示?

        解放军总医院焦顺昌：两项研究讨论了TKI耐药后是否继续使用TKI治疗，应该对研究结果的可靠性、与过去研究的一致性和与临床实践的一致性等方面进行深入探讨。广东省人民医院周清：IMPRESS研究显示EGFR-TKI耐药后继续使用没有获益，而ASPIRATION研究却显示有获益。结果看似矛盾，实则细节一致。两项研究中继续TKI治疗真正获益的仅为一部分，我们没有将获益人群挑选出来，而是将其“淹没”在大部分没有获益的人群当中。这也正是未来临床试验和实践中需要考虑的问题。

TKI耐药后化疗的选择(包括对耐药的判断、化疗的时机和方案的选择、注意哪些临床因素)?

        四川大学华西医院卢铀：IMPRESS研究证实一线EGFR-TKI治疗进展后，应行二线化疗;还有研究证实，对于耐药的患者，尤其是快速进展的患者，后续维持TKI治疗效果更差。这些都是临床治疗中需要注意的问题。河南省肿瘤医院马智勇：在EGFR-TKI耐药后化疗选择上，应该注意的有两方面，一方面是考虑患者组织学亚型，另一方面要考虑患者卡氏体能状态(KPS)评分。

TKI耐药分子机制的意义?新的研究如何设计?

        浙江大学医学院附属第一医院周建英：目前TKI获得性耐药最常见的机制是T790M突变，另外的耐药机制中还存在MET基因扩增，此外还包括HGF过表达、HER2基因扩增、PI3K突变等等。对于前两类耐药机制开展的研究较多，一些药物已让患者得到临床获益。浙江省肿瘤医院陈明：TKI耐药后的试验设计的方向包括，探索TKI耐药的分子机制，区分不同机制相关的患者亚群;总结TKI失败的临床亚型，确定不同类型相关的患者亚群;设计针对不同亚群的临床试验，寻找和验证区分患者亚群的标志物，验证新的药物和治疗方法。

总结

        广东省医学科学院、广东省人民医院、广东省肺癌研究所 杨衿记：关于耐药的问题，宏观方面，IMPRESS研究显示，在EGFR-TKI耐药后，继续行TKI联合化疗是“画蛇添足”的做法;ASPIRATION研究显示，继续TKI的治疗为患者带来3个月的生存获益。此外，多项回顾性研究提示TKI耐药后的临床模式要分为快速进展、缓慢进展及孤立或局部进展。针对3种模式，应分别给予化疗、继续TKI治疗和继续TKI治疗+局部治疗。微观方面，T790M突变和c-MET突变机制是目前相对成熟的分子耐药机制。宏观+微观即可回答现实世界(realworld)的问题。一方面，从组织学到液体学进行重新组织活检;另一方面，对未知的分子机制继续探索。对快速进展患者可对比化疗±抗血管生成药物的疗效;对缓慢进展者开展前瞻性随机对照试验;对孤立进展者对比继续TKI+微创治疗与化疗±微创治疗的疗效。