实记：美国3家肿瘤防治机构的抗癌新药试验

中国胸部肿瘤研究协作组（Chinese Thoracic Oncology Group，CTONG）创立6年多来，未进行过Ⅰ期肺癌临床试验。全国各大肿瘤防治机构中，被国家食品药品管理总局（CFDA）批准有资质实施Ⅰ期抗癌药物临床试验的单位不多，制约了抗癌创新药物的开发和肿瘤转化医学的发展。此外，在分子靶向治疗时代，与细胞毒药物Ⅰ期临床试验不同，当今Ⅰ期抗肿瘤新药试验除了探讨安全性、PK/PD和RP2D之外，着重研究生物标志物、基因组学指导下寻找特定的分子靶向人群，更高效地促进创新抗肿瘤药物转化医学的发展，节约研发成本，从而最终实现肿瘤患者的个体化治疗。

本人经历了中国肺癌首个全球多中心、Ⅲ期随机临床试验——IN⁃TEREST 研究，及IPASS、OPTIMAL和IMPRESS等多项改变肺癌临床实践的多中心Ⅲ期临床试验。尽管广东省肺癌研究所近年来也开展了肺癌的Ⅰ期分子靶向治疗临床试验，但其实个人Ⅰ期试验的经验和素养有待加强，在美中抗癌协会（theUnited States Chinese Anti-CancerAssociation，USCACA）和广东省肺癌研究所的资助下，促成了本次的美国之旅，先后在3 家肿瘤防治机构完成抗癌新药早期临床试验强化训练的“3步曲”。

第1步，威斯康星大学Carbone癌症中心——“热身曲”

多学科门诊、专病临床试验工作组讨论会、方案评审与监控委员会、Ⅰ期临床试验运行讨论会、基于分子特征的治疗策略与临床试验、临床试验3P（Pharmacokinectics、Pharmacodynamics 和Pharmacogenet⁃ics）与转化医学等一系列完备的早期临床试验制度，是保障研发抗癌新药试验的基石。

2014 年9 月，我在威斯康星大学Carbone 癌症中心（University ofWisconsin Carbone Cancer Center，UWCCC）进行“热身”训练。从肺癌单病种角度看，UWCCC 在多个方面，如肺癌多学科综合治疗团队规模、诊治患者数量、病房规模、肺癌标本库容量、临床试验影响力和转化医学科研产出等可能不如广东省肺癌研究所（肺癌临床研究国内领先单位）。但UWCCC肿瘤早期新药临床试验和完善的临床试验制度值得我们借鉴，为我“ 进军”美国国立癌症研究所（NCI）奠定了基础。

第2步，NCI——“进行曲”

NCI 下属机构—— 癌症治疗评估项目（Cancer Therapy EvaluationProgram，CTEP）的使命是通过发现更佳的方法治疗、控制和根治癌症，从而改善癌症患者的生命。CTEP通过资助全面的国家癌症研究项目和赞助临床试验以评价抗癌新药，特别强调阐明分子靶点和药效机理的转化性研究，来完善该项使命。

癌症治疗评估项目（CTEP 组织）架构包括临床资助与合同部（Clinical Grantand ContractsBranch）、临床研究部（Clinical Inves⁃tigations Branch）、临床试验与监控部、（Clinical Trials and MonitoringBranch）、研究性药物部（Investiga⁃tional Drug Branch，IDB）、运行与信息部（Operations and InformaticsBranch）、制药管理部（Pharmaceuti⁃cal Management Branch）和管理事务部（Regulatory Affairs Branch）等部门。正职行政长官由NCI的领导兼任，设一名临床肿瘤学家/临床试验资深研究者副职行政长官。CTEP各部门既相对独立但又有机紧密地联系在一起。我10月份、11月份以访问学者（visiting fellow）的身份在CTEP接受了两个月的强化训练，除熟悉CTEP各部门的常规运作外，绝大部分时间被安排在IDB，在教官指导下，重点学习抗癌新药早期临床试验方案的评审与批复。

评审方法与流程：评审内容宏观上一般应包括3个部分。①试验设计评论（Trial Design Com⁃ments）。②毒性/剂量限制性毒性评论[Toxicity/Dose Limiting Toxicity（DLT）Comments]。③标志物/转化医学评论（Biomarker/TranslationalComments）。

收获与意义

据IDB/CTEP负责专科医师培养（fellowship）培训的教官Harris 博士介绍，有一定临床试验背景的专科医师（fellow）来CTEP接受1 个月严格的训练，基本上就达到了培训的目标。因为我本次肿瘤学早期临床试验美国之旅的重点在CTEP/NCI强化训练，所以我花了两个月时间学习抗癌新药早期临床试验方案的评审。Harris 博士负责分配项目给每位visiting fellow，她也会征询各个visiting fellow 的意见是否愿意接受某个具体方案的初步评审工作。除了她的安排，有时我还主动申请任务，以保证我平均每周可评审1个方案，因此，我在NCI两个月里（有一周是IDB 办学术研讨会而暂停了日常工作），总共接受了7个方案的评审训练，显著多于其他的visiting fellow。Harris 博士作为主审官带教了我两个项目的评审，为保证带教的效率与质量，她常加班加点指导我的评审，并共同讨论、查找相关的研究证据，甚至主动与申办方、医药工业研发部门详细沟通某些细节，她深厚的专业功底、严谨的学术作风和诲人不倦的精神，给我留下了难忘的印象。中国与日本等其他国家没有CTEP，据说我是中国大陆来NCI 接受CTEP 训练的第1位医生，于是我卯足了劲，让每周三、四上午方案评审讨论会上都能听到中国大陆医生的声音。在两个月的强化训练中，我的语言表达能力、临床试验学术水准和专业精神等都得到了IDB专家们的认可和好评。离开NCI的时候，IDB专门为我安排了欢送午餐，令我开心和感动。

尽管CTEP 的日常工作都是书面工作，但接受了CTEP 的强化训练，将对设计与开展抗癌新药早期临床试验、申报肿瘤学转化研究的各类基金、评审各项研究基金的标书、撰写高水平转化医学的学术论文、参与杂志专业审稿和临床试验的培训与继续教育等方面产生深刻的影响。我也衷心希望中国能逐步建立独立自主的CTEP，更好地促进肿瘤转化医学和个体化医学的发展，早日实现肿瘤患者的个体化治疗。

第3 步，MD 安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center,MDACC）——“凯旋曲”

MDACC 是当今世界领先的癌症中心，独立一体化，肩负创造抗癌历史的唯一使命，拥有1600位优秀科学家和临床医师，获得NCI 资助的癌症研究数量最大，基金最多，研究驱动的多学科手段每年治疗3万多例新发癌症患者。研究性癌症治疗科（Ⅰ期临床试验项目）为全球第一家、规模最大的癌症临床试验治疗中心。

研究性癌症治疗科（Dept of In⁃vestigational Cancer Therapeutics，ICT）的历史可追溯至2004年7月创办的Ⅰ期临床试验项目，9月启动Ⅰ期试验门诊（靶向治疗临床中心，Clinical Center for Targeted Thera⁃py），2005年3月开始提供Ⅰ期试验住院部医疗服务，2007 年7 月正式成立ICT。其组织架构见图3。ICT的使命就是：把实验室的发现和临床观察转化为假说驱动的临床试验，实现靶向的、“量体裁衣”式的、个体化的癌症治疗。截止到2014 年10 月，ICT 在研试验共149项，其中首次人体试验占29%，非首次人体Ⅰ期试验占23%，联合药物/新途径试验占31%，其余约17%。FDA近5年批准上市的抗癌分子靶向药物中， dabrafenib（GSK2118436） 、trametinib（GSK1120212） 、cabozantinib（XL184）和siltuximab（CNTO328）的Ⅰ期试验都是在ICT 完成的。ICT的患者中，65%来自得州，32%来自美国其他州，国际患者占3%。ICT 共有11 位医师。由1 位医师领导的研究小团队机制是ICT显著的特征。每个小团队组成人员涉及管理、财务、临床研究、门诊部、临床与转化研究中心、个体化癌症治疗研究机构和研究药房等部门。研究者熟知各种晚期实体瘤或血液系统恶性肿瘤，擅长按分子信号转导通路或分子靶点来诊治个体化的患者，主要在ICT门诊部直接向受试者提供早期临床试验服务。每位研究者在团队其他成员如医师助理、注册护士、研究协调员、检查与化验沟通员和研究药师等的配合下，每天接诊约16至22位患者，平均每周出两天门诊。ICT 住院部共16 个床位，主要收治临床试验中病情恶化、出现并发症和发生严重不良事件的患者。每天有1位研究者带领医师助理和注册护士查房和处理患者。科室每周一、三上午各有1小时科会时间，前者主要是临床试验启动与协调、大巡讲和转化医学讨论，后者重点通报每周受试者的情况并进行疑难病例讨论。

收获与意义

中国大陆医疗机构中目前还没有以Ⅰ期临床试验患者为主体的临床科室，ICT让我这个专职从事肺癌单病种临床实践和临床试验的专科医师大开眼界。ICT庞大支撑与辅助系统下的小团队临床试验机制，受试者数据信息化，分子信号转导通路或分子靶点驱动的研究性个体化治疗和早期临床试验转化医学模式等给我留下了深刻的印象和启迪。MDACC 临床肿瘤学和转化医学的研究水平长年跻身于国际领先行列，由此可见一斑。分子信号转导通路或分子靶点驱动的Ⅰ期研究性个体化治疗，就是肿瘤科医师走向肿瘤转化医学研究成功之路的关键步骤。为赶超国际先进行列，我们必须逐步建立肿瘤Ⅰ期研究性个体化治疗体系，早日实现肿瘤科医师的“中国梦”！

结语

创新是一个国家和民族发展与强大的灵魂。同样，创新抗癌药物的研发包括临床前研究与药物早期临床试验，也是临床肿瘤学、肿瘤个体化医学与转化医学发展的“ 引擎”。一系列严谨的抗癌新药临床试验制度、国家癌症机构对新药早期临床试验的激励机制及高水平癌症中心抗癌新药Ⅰ期试验专科的最前沿探索，最终成就了美国抗癌创新药物研究领先全球的辉煌战果！本次美国之旅的“热身曲”、“进行曲”、”凯旋曲“可谓一气呵成。“他山之石，可以攻玉。”希望我们国家在研发创新药如晚期非小细胞肺癌EGFR酪氨酸激酶抑制剂埃克替尼、晚期胃癌VEGFR2抑制剂阿帕替尼等成功经验的基础上，完善制度建设，充分利用国内优质病源，在抗癌创新药物发展的道路上奏响改变我们落后面貌的命运“交响曲”！