高危型HPV检测在宫颈癌筛查中的应用进展

第29 届国际乳头瘤病毒大会暨临床与公共卫生研讨会（IPV）于2014 年8 月22~25 日在美国西雅图召开。20~21日的会议为会前会，着重介绍了人乳头状瘤病毒（HPV）的感染史、致癌机理等。大会以主题讲座、会议发言及壁报的形式进行交流，分为HPV相关基础研究、临床应用、疫苗等几个主题，包括HPV感染引起的宫颈癌造成的社会负担、宫颈癌的预防和筛查、HPV 疫苗的应用及进展、HPV 感染导致的头颈部肿瘤和肛门癌的相关研究等。

根据世界卫生组织（WHO）2008 年的全球癌症调查数据，全球约53 万女性被诊断为宫颈癌，约27.5 万女性死于宫颈癌，宫颈癌仍然是威胁女性健康的第二大常见癌症。降低宫颈癌的发病率和死亡率需要从预防入手，WHO推荐应在全球范围内开展宫颈癌的筛查和早诊早治。宫颈细胞学检查在全球宫颈癌筛查及预防中发挥了极其重要的作用，自宫颈细胞学检查被用于宫颈癌筛查后，全球宫颈癌发病和死亡明显下降，但其不足之处是存在假阴性的问题；并且我国的细胞学诊断人员匮乏，由于其对人员和技术的要求，在我国边远落后地区尚不能普及。全球宫颈癌的筛查开展得也极不平衡。欧洲和北美有健全的筛查制度，而非洲和亚洲等第三世界国家还未建立成熟的筛查制度。

1976年，德国科学家Hausen发现了HPV与宫颈癌的病因关系，并于1984 年成功克隆了HPV16 型和HPV18型。1999年，Walboomers等在99.7%的宫颈癌组织中发现了HPV DNA，从而明确了HPV是导致宫颈癌的必要条件。此后，HPV 检测开始被应用于宫颈癌筛查、诊断和处理。HC2（第2 代杂交捕获技术）HPV DNA检测是最早获得美国食品与药物管理局（FDA）批准的方法，随后获得FDA批准的检测技术不仅有HPV DNA 检测，还有HPVE6/E7mRNA检测及HPV分型检测。随着HPV 检测技术的应用，大量的临床数据表明HPV检测在临床应用中具有敏感性高、阴性预测值高、方法简便易行等优点。

2012 年，美国癌症学会（ACS）、美国阴道镜和宫颈病理学会（ASCCP）以及美国临床病理学会（ASCP）联合发布了宫颈癌筛查指南，指南推荐年龄为30~65岁的女性采用高危型HPV检测联合细胞学筛查。在联合筛查时，对于HPV阳性且细胞学阴性女性的管理，该指南推荐两种可选的管理方式：第1种为间隔12个月重复HPV检测联合细胞学筛查，如任一检测结果为阳性[HPV阳性或细胞学检查结果为意义不明的非典型鳞状上皮细胞（ASCUS）及以上]则需要转诊阴道镜；第2种为立即采用HPV16和18基因分型检测，如HPV16或18型为阳性，则需要立即转诊阴道镜。

欧洲和美国进行了前瞻性的大样本的临床试验，发现高危型HPV检测用于宫颈癌的筛查能提高敏感性和延长筛查的间隔。Kaiser 研究结果显示，HPV16型阳性女性10年累计宫颈上皮内瘤变3级（CIN3）及以上病变的发生率为17.2% ，在HPV18 型阳性女性中为13.6%，远高于其他致癌型HPV 阳性女性（3.0% ） 。2013 年， Cox 基于ATHENA 研究数据，比较了单独细胞学筛查、HPV 检测联合细胞学筛查以及HPV检测初筛的筛查策略，结果显示，HPV 阳性女性进行HPV16/18 的分型检测以及结合细胞学分流的筛查策略，能更好地提高敏感性和特异性以及减少阴道镜数量。