去势抵抗性前列腺癌的内分泌药物

阿比特龙

阿比特龙作为首项用于多西他赛化疗前CRPC患者的内分泌治疗药物，今年公布了COU-AA-302研究的第3次中期分析，结果显示阿比特龙组和安慰剂组的影像学无进展生存（rPFS）期分别为16.5 个月与8.2 个月（P ＜0.0001，HR=0.52），阿比特龙治疗显著改善了患者的rPFS。而另一项主要研究终点OS 期在阿比特龙组与安慰剂组分别为35.3个月和30.1个月（P =0.0151，HR=0.79），阿比特龙组的OS同样获得显著改善。对各亚组分析显示，所有亚组接受阿比特龙治疗均能带来OS获益，安全性数据与既往报道的结果类似。

恩杂鲁胺

恩杂鲁胺是雄激素受体抑制剂，具有阻断雄激素受体信号的作用。其用于多西他赛化疗失败后CRPC治疗的AFFIRM研究已经证实，与对照组泼尼松治疗相比，恩杂鲁胺显著改善了OS，且治疗组的PSA 缓解率和客观缓解率均显著优于安慰剂组。因此，2012年FDA批准其用于多西他赛治疗失败后的CRPC的治疗。对于恩杂鲁胺用于多西他赛化疗前CRPC的治疗，2014 年美国临床肿瘤学会生殖泌尿肿瘤研讨会（ASCO-GU）公布了PREVAIL 研究的结果。该研究为恩杂鲁胺用于多西他赛化疗前CRPC 治疗的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，共入组1717 例患者，按照1︰1 的比例随机分组分别接受恩杂鲁胺160 mg（n=872）或安慰剂（n=845）治疗，研究的主要终点为rPFS与OS。结果显示，恩杂鲁胺治疗组无论是12个月的PFS 率（65%对14%，P ＜0.001），还是OS 期（32.4个月对30.2个月，P ＜0.001）均显著优于安慰剂组。而其他次要观察指标，包括PSA 缓解率（78% 对30%，P< 0.001）、客观缓解率（59%对9%，P< 0.001）、延迟化疗启动时间、骨不良事件的发生和PSA 的进展时间等，恩杂鲁胺治疗组同样均显著优于安慰剂组。正是由于上述优越的疗效，研究获得提前终止，并为所有对照组患者提供了恩杂鲁胺治疗。

新版前列腺癌美国国立综合癌症网络（NCCN）指南在原有多西他赛化疗失败后治疗推荐恩杂鲁胺的基础上，增加了将其作为CRPC一线治疗的推荐。

TAK-700（orteronel）

TAK-700是关键酶CYP17A的抑制剂，在用于晚期前列腺癌的Ⅰ～Ⅱ期研究中显示出了良好的应用前景。ELM-PC4 与ELM-PC5 是两项评估TAK-700用于多西他赛化疗前后CRPC治疗的Ⅲ期临床研究。本年度先后公布了这两项得预期的研究结果。

首先是2014 年ASCO-GU 大会公布的ELM-PC5 研究的初步结果，该研究评估了将TAK-700用于多西他赛治疗失败后且未接受阿比特龙或恩杂鲁胺治疗的CRPC 患者的疗效。共入组1099例CRPC患者，按照2︰1的比例随机接受TAK-700或安慰剂联合泼尼松治疗。主要研究终点为OS，次要终点为rPFS、12 周时PSA下降50%的发生率以及疼痛缓解率。结果显示，治疗组的rPFS期显著优于对照组（8.3个月对5.3 个月，P =0.00038），但作为研究主要终点的OS 期，与对照组相比，TAK-700 治疗组未能获益（17.0个月对15.2个月，P =0.18976）。随后，2014 年7 月的既定中期分析中的数据同样支持了上述结果。

ELM-PC4 研究是一项多中心、随机对照、双盲的Ⅲ期临床研究，旨在评估将TAK-700用于未接受多西他赛化疗的无症状性CRPC患者的治疗疗效。共入组了1560 例CRPC 患者，按照1︰1 的比例随机接受TAK-700 或安慰剂联合泼尼松治疗。主要研究终点为OS与rPFS，次要研究终点为PSA 反应率、CTC 变化以及疼痛进展时间。2014年ASCO大会上报告了其初步分析结果，提示TAK-700治疗组的rPFS期显著优于对照组（13.8个月对8.7个月，P ＜0.0001），但在OS期方面，TAK-700治疗组也同样未能获益（31.4个月对29.5个月，P =0.31421）。

其他内分泌药物

同时抑制CYP17A和小分子激素受体拮抗剂（TOK-001）以及与恩杂鲁胺相似的小分子雄激素受体拮抗剂（ARN-509）在CRPC的研究中也获得成功，早期的Ⅰ～Ⅱ期研究显示出了良好的应用前景，相应的Ⅲ期研究均正在进行之中，结果让人拭目以待。