肿瘤炎症微环境的形成

慢性炎症与细胞恶变

“慢性炎症环境提供了癌变必须具备的两个条件：一是DNA损伤，基因突变;二是不断产生的生长刺激信号，使细胞增殖异常活跃。”

肿瘤发生的起始事件是细胞恶变。正常细胞获得初次打击，而后接受一系列促生长因子的刺激，产生致瘤作用。正常机体存在严格的监视体系，在多数状况下，打击很快被修复，不足以诱发肿瘤。因此，细胞恶变必定是经历多次突变打击的结果，并且需要该恶变前细胞能迅速增殖，将突变传至子代细胞，或者存留于干细胞，而不是仅存于正常分化细胞，否则在受到接下来的打击之前，细胞便会死亡，导致突变基因消失。

炎症部位存在大量炎症介质及自由基，参与DNA损伤，细胞恶变。ROS及RNS参与DNA链断裂及碱基突变，导致DNA损伤及基因不稳定，使抑癌基因失活，原癌基因活化。iNOS可以促使巨噬细胞产生NO，与超氧化物作用形成超氧化亚硝酸，诱导DNA转甲基酶上调，抑制DNA修复，导致多种抑癌基因失活。羟自由基可将鸟嘌呤转化为8-羟基鸟嘌呤，易被误读为胸腺嘧啶，致DNA修复时错配。环氧合酶(COX)-2也可以作用于P53，使其失去对细胞周期的关卡作用，导致正常细胞恶变。AID在炎症状态下可以通过NF-κB通路诱导表达，产生基因不稳定，在双链DNA结合时增加突变概率，诱导P53、c-Myc、Bcl-6等多种基因突变。

炎症环境中聚集的大量免疫细胞分泌多种细胞因子(炎症因子、趋化因子、黏附分子、生长因子等)可通过激活NF-κB和STAT3两条信号通路促进细胞增殖，抑制死亡，促进抑癌基因失活。慢性炎症伴随着上皮细胞的不断损伤及修复，接受细胞因子致癌刺激的反复作用，最终导致细胞恶变，进而形成肿瘤。

肿瘤所致炎症环境

某些肿瘤自身可以释放炎症因子，招募免疫细胞聚集;也可以通过Toll样受体(TLR)-2活化免疫细胞，释放促炎因子。另外，肿瘤内Ras、Myc等原癌基因激活，启动转录模式，也可招募免疫细胞，分泌炎症因子及趋化因子，形成肿瘤局部的炎症环境。

在大多数的恶性肿瘤内部，肿瘤的生长速度超过了新生血管的生成，导致局部乏氧及营养缺乏，细胞坏死，释放促炎介质，从而招募免疫及炎症细胞。

抗肿瘤治疗所致炎症环境

放疗及化疗引发肿瘤坏死，可以促发炎症应答。

这种肿瘤局部的免疫应答具有两面性：一方面促进肿瘤生长;另一方面，由于大量肿瘤抗原的交叉呈递，可以引发机体的抗肿瘤免疫。

慢性炎症与肿瘤的发生发展及转移

肿瘤的发生发展

肿瘤的发生发展是一个由起始恶变细胞形成一个肿瘤的过程，这个过程往往持续数年。其中包括促进细胞增殖，抑制死亡，促进血管新生等作用，而这些均离不开慢性炎症的参与。

免疫细胞肿瘤微环境的免疫细胞被改造，产生促炎因子，诱导肿瘤生长。肿瘤微环境中最常见的免疫细胞是巨噬细胞和T细胞。巨噬细胞包括M1和M2两个亚型。M1亚型由微生物及干扰素(IFN)γ诱导活化，表达高水平促炎因子，其作用为杀伤病原体，发动抗肿瘤免疫应答，多存在于肿瘤早期。而M2型细胞由白介素(IL)-4、IL-10和IL-13诱导活化，下调Ⅱ型主要组织相容性复合体(MHC)及IL-12，增加抗炎因子IL-10表达，产生免疫抑制。大部分肿瘤相关巨噬细胞表达M2表型，可以在炎症环境中，被Th2细胞因子直接激活，发挥促进肿瘤新生血管生成及组织重建的作用。局部高浓度肿瘤相关巨噬细胞(TAM)往往预示预后不良。成熟的T细胞根据其受体分化成为两大类――γδ和αβ，后者又可分为CD8+T细胞(细胞毒T细胞)和CD4+T细胞(辅助性T细胞)。辅助性T细胞包括Th1、Th2、Th17、调节性T细胞(Treg)及自然杀伤细胞。这其中的Treg、Th17及IFNγ诱导的Th1细胞参与促进肿瘤的进展及转移。目前，仅NK细胞未见促肿瘤作用。

基质细胞肿瘤微环境中的周围基质由成纤维细胞、内皮细胞和间充质细胞组成。也可以产生细胞因子、合成趋化因子、募集炎症细胞，启动炎症反应，作用于肿瘤细胞的生长、侵袭和转移。

细胞因子以上这些免疫及基质细胞可以直接与肿瘤细胞相互作用。但大多数是通过旁分泌及自分泌产生的细胞因子相互作用，调控肿瘤的生长。起核心作用的细胞因子包括IL-6、IL-10、IL-23及肿瘤坏死因子(TNF)-α。

TNF-α与受体结合启动下游4个信号通路(包括结合caspase-8与Fas相关死亡区域作用的促凋亡通路、TRAF2与cIAP1作用的抗凋亡通路、TRAF2与JNK介导的AP-1信号通路及与RIP作用引发的NF-κB通路)共同促进肿瘤生长。IL-6与受体及共受体gp130结合，活化JAK/STAT3通路，表现出较强的促进增殖和抑制凋亡的能力。

IL-23由TAM分泌，通过STAT3及NF-κB途径起作用。

IL-10可以降低抗原提呈，减弱细胞成熟及分化，使肿瘤细胞逃避免疫监视。当IL-10与其受体结合后，受体胞内段Jak1及Tyk2激酶磷酸化，引发STAT3的持续磷酸化，通过自分泌-旁分泌反馈，上调Bcl-2，抑制凋亡，产生促肿瘤作用。

炎症因子的促肿瘤作用，主要通过活化NF-κB和STAT3两条通路实现(如下表)，这两个转录因子同时存在于发生恶性转化的细胞和炎性细胞中。

肿瘤的转移

转移是肿瘤发展的后期过程，同样需要肿瘤细胞，免疫炎症细胞及基质成分共同参与。肿瘤的转移分4个步骤进行。①上皮间质转化(EMT)，此过程的最主要事件是E-cadherin表达缺失。在慢性炎症状态下，促炎因子持续上调，NF-κB和STAT3信号激活(如下表)，E-cadherin表达下降，诱导EMT发生。此时的肿瘤细胞表达趋化因子受体(如CCR4、CCR7、CCR9、CCR10、CXCR4)及其配体(如CXCR12等)，获得成纤维细胞的特点，增强肿瘤细胞的黏附、运动能力，使其可以穿透内皮层、基底膜，到达血管和淋巴管。同时，趋化因子招募更多TAM及髓源性抑制细胞(MDSC)，联合肿瘤细胞释放大量促炎因子(如TNF-α、IL-1β、IL-6)，使炎症与EMT之间形成正反馈环路。②肿瘤进入血管及淋巴管。炎症介质可以增加血管通透性，从而促进该过程。③转移细胞存活，进入循环中的肿瘤细胞仅有0.01%的存活，通过整合素介导穿出血管。④单一恶变细胞与炎症、免疫细胞，基质细胞相互作用，再次开启肿瘤发生、发展过程。

■小结

综上所述，肿瘤的炎症微环境，产生大量细胞因子活化下游通路，诱导基因不稳定及突变，并产生持续的促生长、增殖信号，下调生长抑制因子及抗凋亡途径，赋予肿瘤无限增殖能力，诱导局部新生血管生成及EMT，促进肿瘤恶化及转移，并通过局部微环境中细胞因子的调节或直接的细胞间相互作用，重塑炎症细胞，逃避免疫识别。对炎症与肿瘤的理解，有利于揭开肿瘤发生的面纱，并进一步指导抗肿瘤治疗。尤为重要的是，目前唯一有确切疗效的肿瘤预防药物――COX-2抑制剂便是针对慢性炎症控制。笔者相信，随着对炎症与肿瘤认识的逐渐深入，参与其中的免疫细胞、基质细胞、炎症介质、细胞因子、核因子等都可以为今后的抗肿瘤治疗提供新靶点。