郭军：2014年黑色素瘤新进展盘点

近年来，人类在征服癌症的道路上取得了辉煌的进步。在所有的恶性肿瘤中，黑色素瘤治疗的进步尤为令人瞩目，特别是抗PD-1 抗体在黑色素瘤治疗中所取得的成功，很可能在未来的几年中彻底影响并改变其他多种恶性肿瘤的治疗模式。黑色素瘤这个十年前似乎还“无药可治”的恶性肿瘤，在免疫靶向治疗和个体化靶向治疗日新月异的今天，似乎已经让我们依稀看到“ 扼住这条恶龙喉咙”那天的到来。

免疫靶向治疗前景光明

抗PD-1 单抗再续神话

2011 年美国食品与药物管理局（FDA）批准了ipilimumab（ipi，抗CTLA4单抗）上市，这是近30 年来第一个被证明能延长晚期黑色素瘤生存期的药物，也初步奠定了免疫靶向治疗在晚期黑色素瘤治疗中的地位。抗PD-1 单抗和ipilimumab 的作用机制类似但有所差别，T细胞表面CTLA-4与抗原呈递细胞（树突细胞）的B7配体结合，在抗原递呈阶段抑制T细胞的活化。而T细胞表面PD-1与肿瘤细胞的PD-L1结合，则会导致T细胞失能而不能完成杀伤肿瘤细胞的任务。抗PD-1单克隆抗体竞争性结合PD-1，从而解除了肿瘤细胞对T细胞的抑制，使T细胞能够杀伤肿瘤细胞。2014 年9 月4 日pemborlizumab 获得了FDA的优先评审和加速药物申请认定，批准用于治疗ipi 失败后的晚期黑色素瘤患者。

在ASCO年会上报道了另外一个抗PD-1 的高活性药物BMS-936558（nivolumab，人源化抗PD-1 单克隆单抗IgG4 型）的Ⅰ/Ⅱ期临床研究。结果发现，3 mg/kg 组的总缓解率（ORR）达41%，全组患者2 年、3 年的生存率分别为48%、41%。46%的有效患者在停止治疗后仍持续有效。

在2014 年10 月份的欧洲肿瘤内科学（ESMO）年会上公布了nivolumab与化疗对照的Ⅲ期研究结果，共纳入405 例ipi失败后的晚期黑色素瘤患者，有效率分别为32%和11%，1 年生存率分别为73%和42%（HR=0.42）。因此，该药物2014年12月23日被美国FDA批准用于治疗晚期黑色素瘤。

免疫靶向治疗的联合有可能更获益

一项Ⅰ期研究纳入53 例黑色素瘤患者，其中初治患者为55%，给予5个剂量组的抗PD-1（nivolumab）单抗联合抗CTLA-4 单抗（ipi）治疗。结果显示，总体有效率为42%，完全缓解率为17%，近半数患者（42%）肿瘤缩小大于80%，1年、2 年的OS 率分别为82%、75%；其中nivolumab 1 mg/kg 和ipilimumab 3 mg/kg剂量组的有效率高达53%，完全缓解率为18%，2 年OS 率为88%。亚组分析结果显示，BRAF 突变状态和肿瘤组织PD-L1表达与否与疗效不相关。联合组虽然疗效显著，但3~4 级不良反应的发生率明显升高（62%），23%的患者因为治疗相关不良反应停药，1例患者出现治疗相关性死亡（结肠炎导致的多器官衰竭）。如何解决免疫靶向药物联合后的毒副作用，仍须进一步探索。

疫苗研究终于有所突破

2013 年ASCO 年会曾报道了肿瘤疫苗T-VEC（OPTiM）的初步疗效，今年更新了该项Ⅲ期研究的生存数据。T-VEC 为溶瘤免疫治疗，以单纯疱疹病毒Ⅰ型为载体，重组后的病毒属于缺陷病毒，对人体无害同时还能够分泌粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）而增强免疫功能。研究共入组进展期黑色素患者436例，其中初治患者占27%。按2：1的比例被随机分组到T-VEC 及GM-CSF 治疗组。结果显示，T-VEC 的客观有效率为26%，其中11%的患者获得CR，而单纯GM-CSF 组客观有效率仅为6%。在意向性分析（ITT）人群中，与GM-CSF相比，T-VEC 延长OS 时间为4.4 个月，且耐受良好，无3 级及以上不良反应。这项研究使得T-VEC成为第一个在Ⅲ期随机对照临床研究中可延长OS期的黑色素瘤疫苗。

国外同道也开始关注肢端与黏膜等黑色素瘤特殊亚型

既往免疫靶向治疗的研究多集中于白种人最常见的皮肤黑色素瘤，而对黏膜、肢端及脉络膜等亚型的疗效的报道几乎没有。今年6月份的ASCO 大会报道分别报道了ipilimumab 在肢端及脉络膜黑色素瘤中的疗效，结果显示ipilimumab 在该亚型中的疗效与皮肤黑色素瘤相当。虽然例数很少，但这为免疫靶向治疗在黏膜和肢端黑色素瘤当中的应用提供了一定的参考，更大宗的临床研究尚等待亚洲同道共同努力去完成。

靶向治疗仍是热点

既往已报道BRAFi联合MEKi治疗BRAFV600突变黑色素瘤患者的疗效优于达卡巴嗪（DTIC）单药化疗。基础研究也表明，BRAFi联合MEKi能延长BRAFi 耐药时间，提高治疗有效率。今年Combi-d试验的最新数据公布。该研究为一项国际Ⅲ期随机对照临床研究，共入组初治患者423 例，分别接受达拉非尼（dabrafenib，BRAFi）联合曲美替尼（trametinib，MEKi）或安慰剂治疗。结果显示，D+T组的PFS期明显优于单药组（9.3个月和8.8个月，P =0.023），ORR也显著增高（67% 和51%，P =0.023）；联合组的死亡风险下降了37%。

化疗药物的进展

随着PD-1 单抗、CTLA-4 单抗、BRAFi 和MEKi等这些新药的问世，化疗有可能逐渐退出历史舞台。但这些药物在中国均未上市，且费用不菲。因此在现阶段，化疗对于中国黑色素瘤患者来说还是一项重要的治疗手段。白蛋白紫杉醇与达卡巴嗪对照的Ⅲ期随机对照研究的生存结果也在2014年被揭晓。该研究共入组529 例患者，随机给予白蛋白紫杉醇（150 mg/m2，d1、8、15，每28天1个周期）或DTIC（1000 mg/m2，d1，每21 天1 个周期）治疗。结果显示，白蛋白紫杉醇组的PFS期为4.8个月，优于DTIC 组的2.5 个月，P =0.044。OS 期分别为12.6个月和10.5个月，P =0.27。亚组分析显示，在＞65岁的患者中，白蛋白紫杉醇组中的M1C期和LDH升高的患者在OS方面更获益。

郭军：主任医师，教授。CSCO黑色素瘤专家委员会主任委员，国际黑色素瘤研究联盟常务委员。

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