吴一龙：2014非小细胞肺癌5个大事件

2014年肺癌领域发生了哪些重要事情？哪些会影响肺癌的临床实践？我梳理了一下，把我认为重要的拿出来。我选取的进展标准是首先是大规模Ⅲ期临床试验，而且会改变我们的临床实践的研究。有一些Ⅲ期大规模研究，目前不一定会改变临床实践，但提出了一些新的概念，对未来也会有意义。去年我曾预测，2014 年新热点集中于PD-1/PD-L1、cMET抑制剂和FGFR融合基因抑制剂，而这些预言几乎得到了证实。

精准癌医学概念的提出和实践

精准癌医学的定义之所以被认为是2014年的一个重要进展，是因为其不同于过去的个体化医疗、量体裁衣式的治疗等概念。美国癌症研究所（NCI）对精准医学（Precision Medicine）的概念进行了描述：精准医学是一个术语，常被用于描述有关个体疾病的遗传学信息如何用于指导其诊断或治疗。其中关键词是“遗传学信息”和“诊断或治疗”。

首先是遗传学信息。这包含了5个方面：①单个碱基的突变，如EGFR基因突变；②额外的基因拷贝（即基因扩增），如乳腺癌HER2基因扩增；③大量缺失，DNA 的缺失可能导致那些在阻止或控制癌症生长方面发挥重要作用的基因的缺失；④基因重组，如我们非常熟悉的ALK融合基因；⑤基因突变引起的表观遗传学改变，如我们现在常提到的甲基化、微小RNA（microRNA）等。以上这几大方面基本上涵盖了我们现在癌症分子诊断和治疗的各个方面。

肺癌领域辅助治疗，从5%获益说开去

一篇发表于《柳叶刀》的荟萃分析，是对individual participant data（参与个体的原始数据）的分析，包括了15 项研究中的2385 例非小细胞肺癌（NSCLC）患者（1427 例已死亡），比较接受与未接受新辅助化疗的患者预后，结果前者的5年生存率改善了5%。

说起“5 年生存率提高5%”，我们都感觉似曾相识。在辅助治疗领域，2004年《新英格兰医学杂志》[N Engl J Med 2004, 350(4): 351] 发表了第一篇NSCLC 辅助化疗的文章，随后开展了多项辅助治疗的研究。其中，2008年发表于《临床肿瘤学杂志》的一项LACE 荟萃分析，证实NSCLC患者接受辅助化疗的5年生存率提高了5%。

2014 年，我国学者在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上发表了一项真实世界（realworld）研究（ICAN）的数据。这是一项在真实世界进行的有关肺腺癌肺切除术后患者的前瞻性非干预性研究。结果显示，在中国真实世界中，NSCLC肺切除患者辅助化疗并未较不进行辅助化疗者获益；病理分期、性别、术式和切除类型与患者的3 年无病生存（DFS）显著相关。

5%的获益给我带来了如下启示和思考：①5%的生存改善，主要针对的是Ⅱ～Ⅲ期患者，临床医生千万不要为保险起见，对ⅠB 期患者也进行辅助治疗；这不但没有给患者带来好处，而且副作用等问题也可能带来不利因素；②新辅助化疗和辅助化疗的生存获益都是5%，目前究竟先开展哪一个的问题并没有得到解决；③临床试验与临床实践的鸿沟告诉我们，选择患者进行新辅助化疗或者辅助化疗，不要把指征放得太宽，应该按照临床试验的选择标准来；尤其是对于身体状况不太好的患者不要太激进；另外一些有较多合并症的患者也不要进行，益处不大。

新的临床试验思路的形成

美国癌症研究学会（AACR）在2014年癌症进展里面特别提出，如果把现有的临床试验分成两大类，那么一类就是“basket”，即篮子计划。形象点儿说，就是用一个篮子提很多东西，也就是说某种药物就是一个篮子，把胃癌、肝癌、结直肠癌、骨癌等多个癌症放在一起，只要带有相同基因就可以用一种药物进行治疗。

现在包括EGFR、HER2、ALK等等基因都可能在不同的肿瘤中发挥驱动的作用，可以往篮子里面装。其中，针对BRAF的研究正在如火如荼地开展着。BRAF突变可以在多发性骨髓瘤、黑色素瘤、卵巢癌、结肠癌、甲状腺癌、绒毛膜癌、胃肠肿瘤、肺癌等多个癌种中被检出。只要检测到BRAFV600E 突变，就可以使用相应的药物治疗这些患者。这是一项非常有指导价值的临床试验，用“篮子”来形容也是非常形象的。

我们已经得到批准马上开始的CLUSTER 研究，是伞状研究的典型例子。我们取得一位患者的肿瘤标本后，通过检测其EGFR、PI3K、MET、ALK、KRAS 等基因的表达情况，然后根据基因表达情况寻找相应的化合物来匹配，这就是伞状试验。这一研究使我们有望在未来走在世界前列。

此外，2014 年大大小小的会议上都提到了美国的MASTER试验。该研究专门针对鳞癌患者，将其按照不同的生物标志物分为4组，分别给予针对这4 种生物标志物的相应的药物治疗。而如果没有找到适合的生物标志物，则将PD-1也纳入其中，即对于没有适合标志物的患者就用免疫治疗。

之所以将这两种类型的临床试验作为2014年的重大事件，是因为这两项试验一旦开启，可能不用几年，只需要几十例患者就能够得到加速批准让药物上市。此时，我们的患者就能更快地用上有效的治疗药物，而不是像过去那样需要7～10年的漫长时间才能实现。

耐药事件，从机制到实践上

研究显示，当前肺癌治疗中耐药可以根据其机制进行分类。首先要考虑的可能是患者依从性的问题，如对一个有梗阻问题的患者如果给予口服药，则其很可能就无法服用或者吐掉。而另一种情况是源自我们体内的，如具体的吸收、代谢。有可能这例患者是非常特殊的，药物一进去就被代谢完毕而不能起作用。再有就是一些独特的部位，如脑，人体特有的血脑屏障将阻碍药物的通过。而在生物学方面，一些驱动基因突变或者基因旁路的改变可能会造成耐药的发生。所以，这就需要我们考虑耐药是出于基因的改变还是旁路的激活，这两者的治疗方案也是不同的。

对EGFR野生型患者应主要以化疗为主，而不要使用EGFR-TKI。此时，我们应该坚定化疗是唯一的选择。现在对于靶向治疗，不管是EGFR基因突变还是ALK基因融合，一般习惯都是先给予一代抑制剂，失败后再考虑三代或二代抑制剂，再然后是含铂化疗，接着是单药化疗。按照这条路走下来，总体无进展生存（PFS）时间约为27～31 个月和26～29 个月。不少人期待着第二、三代的药物上市，可尽早给患者使用。但大家有没有想过，如果把第三代新药物放到最前面使用，我们不知道使用三代抑制剂之后是否一代抑制剂仍然有效。这种未知很危险了，有可能让OS改善也有可能使OS期缩短。所以对于这样的情况，我宁愿把第二、三代新药物用于克服耐药，而不是推到一线。现在很多患者说，有更好的药物就应该先用，但这很可能会出问题。因为这条线路中间任何一步缺少或走错都会使患者生存受损，所以“ 排兵布阵”很重要，如何使用也很重要。

“浴火重生”的免疫治疗

在去年的年终盘点时，我就提到了免疫治疗。因为其受关注度仍然不减，今年盘点仍然还需要涉及。

首先，一个稍显遗憾的消息。一项研究有较为充分的理论依据——抗原要跟免疫治疗相作用，必须先把抗原先暴露出来，暴露得越多则我们的免疫系统作用就越强。于是，我们设计了这项EMR 63325-001（START）研究，在同步放化疗之后，给予暴露抗原（L-BLP25）或安慰剂，之后继续使用，希望疫苗能够发挥抑制肿瘤的作用。结果非常遗憾，疫苗并没有发挥期待中的作用。这个抗原暴露之后，我们的免疫系统居然无动于衷。本来寄希望于我国的同步放化疗后使用瘤苗的试验，希望我国的数据能取得理想结果，但结果仍然令人失望。另外，对于肿瘤负荷较小的术后患者，我们应用另外一种抗原（称为MAGE-A3），效果与安慰剂是相同的。所以这两项研究告诉我们，针对抗原暴露的免疫治疗，理论很好但是实践却不是这么一回事，抗原越多不一定是好事。

《新英格兰医学杂志》发表的有关黑色素瘤的一篇文章，对接受免疫治疗的两组患者进行了基因组学的分析。结果显示，免疫治疗对基因突变越多的患者效果越好。而理论上是基因突变越多，其抗原表达就越多，免疫系统就产生认识了。其次，研究还找到了其中一个标志物，如果出现这个标志物，免疫治疗的效果就会特别好。所以，免疫治疗也是需要对患者进行选择的，与去年相比，这也是重要变化—— 我们知道了应该选择哪些患者来接受免疫治疗，这也是最大的一个进步。

未来，我们的主要发展方向就是要把靶向治疗与免疫治疗甚至化疗结合在一起，这可能会对晚期肺癌的治疗产生翻天覆地的巨大变化。很可能肺癌就变成慢性疾病了，这样的结果也是指日可待。

专家简介：吴一龙，广东省人民医院副院长，美国金宝搏版本 院院士，广东省肺癌研究所所长，CSCO 执行委员会主任委员。

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