图影片《非诚勿扰2》使黑色素瘤成为大众关注焦点

　　转移性黑色素瘤的两种突破性治疗药物在 2011 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年 会上引发了诸多关注。时至今日，关于单 克隆抗体伊匹单抗（ipilimumab，CTLA-4 单 克 隆 抗 体 ）和 靶 向 药 物 维 罗 非 尼（vemurafenib，BRAF 激酶抑制剂）临床实践 的争议仍在继续。

　　约半数转移性黑色素瘤患者为丝氨酸— 苏 氨 酸 蛋 白 激 酶 B-RAF 编 码 基 因（BRAF） V600E 阳 性 ，因 而 这 些 患 者 是 BARF 抑制剂维罗非尼的治疗候选者。伊 匹单抗的有效性不依赖于 BARF 突变，故该 药仅为此亚组患者的可选方案。常规观念 认为，疾病晚期患者病情较轻时，伊匹单抗 适宜作为一线治疗方式；而维罗非尼则适 用 于 高 肿 瘤 负 荷 、近 期 死 亡 风 险 较 高 且 BRAF 突变阳性的患者。

　　研究显示，维罗非尼具有显著的早期 抗 肿 瘤 效 果 ，但 随 后 往 往 出 现 治 疗 抵 抗 。 与之相反，伊匹单抗起效较慢且仅四分之 一患者出现缓解，但缓解具有高度持久性。 目前认为，突变阳性状态并不意味 BRAF 为 最佳首选。直接比较患者资料将有助于回 答在 BRAF 阳性患者中如何序贯应用伊匹 单抗和维罗非尼及何时进行序贯治疗的问 题；相关研究亦正在筹划之中。

　　2012 年 ASCO 年会上报告的一项新研究显示，维罗非尼一线或二线治疗无效的 患者恶化迅速，且不大可能从伊匹单抗中获 益。依据上述结果和既往研究，有学者支 持在适宜的 BRAF 突变阳性患者中将伊匹 单抗作为维罗非尼之前的一线治疗。

　　若伊匹单抗联合维罗非尼为安全的替 代方案，则关于序贯治疗的忧虑将消失无 踪，短期生存风险较高的患者可同时接受 两种治疗。评估上述组合的一项Ⅰ/Ⅱ期试 验正在纳入患者。

　　适宜上述治疗的晚期黑色素瘤患者有80%接受了诊断检测；这可说明上述新治疗 已在该领域被快速接纳。维罗非尼在一线 和 二 线 治 疗 市 场 中 已 分 别 占 据 了 79%和70%的份额。2012 年第一季度，伊匹单抗 的销售额达 1.54 亿美元，且其已在欧盟获 准上市。肿瘤科医生对二者的知晓率亦极其地高。

　　信号调节激酶信号通路（MEK）抑制剂 tremetinib 和 BRAF 抑 制 剂 dabrafenib 等 新 药 的 引 入 将 使 决 策 制 定 进 一 步 复 杂 化 。 MEK 抑制剂与 BRAF 抑制剂联合使用可改 善患者耐药状况，并消除部分 BRAF 相关毒 性。涉及上述组合的Ⅲ期临床试验目前也 正在进行中。

　　■点评

　　SFDA 药品评审中心陈晓媛：

　　黑 色 素 瘤 是 一 种 欧 美 国 家 的 高 发 肿 瘤。根据 2012 年的癌症统计数据，其发生 率在男性恶性肿瘤中位居第 5，在女性恶性 肿瘤中位居第 6。在中国，黑色素瘤则属于 低 发 肿 瘤 ，但 近 年 来 也 呈 现 出 明 显 上 升 的 发 病 趋 势 。 冯 小 刚 导 演 的 电 影《非 诚 勿 扰2》让 其 进 入 了 更 多 老 百 姓 的 视 线 ，使 其 关 注度和重视度都有所提高。

　　在过去的 30 年间，黑色素瘤的药物治 疗选择非常有限，以细胞毒性药物（如亚硝 脲类和达卡巴嗪）和免疫治疗（如卡介苗和 干扰素）为主，疗效不甚理想。其新药研发 也 处 于 停 滞 状 态 ，鲜 有 新 药 问 世 。 直 至2011 年，施贵宝公司开发的伊匹单抗和罗 氏 公 司 开 发 的 维 罗 非 尼 取 得 突 破 性 进 展 ， 并获得 FDA 优先审批上市，这个局面才得 以 打 破 。 这 两 个 药 物 备 受 学 术 界 瞩 目 ，并 再次触发开发黑色素瘤药物的热潮。更多 的 BRAF 激 酶 抑 制 剂 进 入 临 床 研 发 ，MEK 抑制剂也显示出让人期待的疗效和安全性 优 势 。 针 对 现 有 药 物 的 耐 药 问 题 ，学 者 也纷纷尝试了一些正在研究或已上市药物的效果，试图使其在该领域获得一席之地，例 如 抗 血 管 生 成 药 物 、作 用 于 c-kit 或 mTOR 靶点的药物。

　　新药研发的进展总是有赖于新靶点的 发 现 ，而 新 靶 点 的 发 现 又 触 发 了 新 的 研 究 设 计 思 路 。 例 如 ，因 黑 色 素 瘤 存 在 BRAF V600E 高突变率，故学者开始进行 BRAF 抑 制剂的开发；因选择 BRAF V600E 突变人群 进 行 研 究 时 ，在 该 人 群 中 观 察 到 突 出 的 疗 效 ，故 引 发 了 科 研 人 员 更 多 地 寻 找 生 物 标 志 物 、依 据 生 物 标 志 物 筛 选 受 试 人 群 和 治 疗 对 象 的 研 发 思 路 。 总 之 ，vemurafenib 在 黑色素瘤领域的成功非常值得借鉴。

　　尽 管 黑 色 素 瘤 不 像 肺 癌 、乳 腺 癌 那 样 具 有 巨 大 的 商 业 市 场 ，但 既 往 的 成 功 案 例 无 疑 将 促 使 更 多 学 者 将 注 意 力 投 入 该 领域 ，而 新 的 研 究 成 果 也 将 会 不 断 地 改 善 目 前 的 临 床 实 践 。 从 新 药 研 发 的 角 度 来 说 ， 选 择 少 见 的 瘤 种 、同 类 竞 争 产 品 不 多 或 在 可能使药物获得加速审批的肿瘤领域进行 开发，似乎也是一种成功路径。

　　黑色素瘤领域似乎在未来的几年中将 持续热力不减。