雄 激 素 受 体 信 号 抑 制 剂 enzalutamide既往曾被称为 MDV3100。自其在去势抵抗 性前列腺癌（CRPC）患者中实施的Ⅲ期临 床 试 验 因 结 果 阳 性 而 被 提 前 终 止 后 ， enzalutamide 便引发了诸多关注。

　　5 月 22 日 ，enzalutamide 的 生 产 商 Medivation 公司与安思泰来公司向 FDA 提 交新药申请（NDA），若 FDA 同意对该药进 行为期 6 个月的优先评估，则其有望在年底 前上市。

　　关 于 enzalutamide 用 于 前 列 腺 癌 复 发 患者或经多西他赛化疗癌细胞仍持续存在 患者的研究均已展开。纳入 1200 例 CRPC 患者的 AFFIRM 试验的中期资料显示，与安 慰剂组患者相比，enzalutamide 组患者生存期延长 4.8 个月，生活质量显著改善（17.8% 对 43.3%），死亡危险降低 37%，并可使前列 腺特异抗原（PSA）水平至少降低 50%。Ⅲ 期 PREVAIL 试验计划纳入 1700 例未行化 疗的早期前列腺癌患者，并将对作为共同 终点的 PFS 期和 OS 期加以评估。在晚期前 列 腺 癌 患 者 中 ，比 较 了 比 卡 鲁 胺 和 enzalutamide 疗效的Ⅱ期 TERRAIN 试验亦 将于近期公布结果。   

　　 Enzalutamide 为 前 列 腺 癌 新 药 市 场 的 众 多 竞 争 者 之 一 。 近 年 来 有 多 种 药 物 获准用于治疗非激素依赖性前列腺癌，且其均 被 证 实 具 有 生 存 益 处 。 阿 比 特 龙 于2011 年 4 月获准上市，其标签外适应证已 扩 展 至 未 化 疗 患 者 。 卡 巴 他 赛（cabazitaxel ，新 型 紫 杉 醇 药）于 2010 年 6 月获准用于化疗后患者；尽管其显示出可 使患者 OS 期延长 2.4 个月的效果，但其也 与显著的副作用相关。

　　GTx 公司亦将于近期重启中期前列腺 癌药物 capesaris（GTX-758，一种晚期前列 腺癌的化学去势治疗药物）的Ⅱ期临床试 验。在该药既往的Ⅱ期试验中，每日使用capesaris 1000 mg 和 2000 mg 患者的静脉血 栓栓塞症（VTE）发生率为 5.8%，故今年 2 月12 日 FDA 叫停了该试验。GTx 公司对 FDA 做出了回应并重新设计了试验，最终争取 到了第 2 次机会。

　　新开放标签试验将 capesaris 的药物剂 量调整为 500 mg、250 mg 和 125 mg，并将就 capesaris 对 血 清 PSA 反 应 的 影 响 加 以 评 估。新试验还将通过排除伴 VTE 病史的患 者及监测受试者用药期间 VTE 形成征象来 改 善 患 者 人 群 的 疗 效 。 GTx 公 司 总 裁 Steiner 表示，上述附加措施将使 capesaris 的 VTE 发病率降至与雄激素剥夺疗法相似的 水平。

　　■点评

　　国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局（SFDA）药 品评审中心陈晓媛：

　　根据 2012 年的癌症统计数字，前列腺 癌是欧美国家发病率位居首位的男性恶性 肿瘤，占所有男性恶性肿瘤的 29%，其死亡 率居第 2 位，仅次于肺癌。虽我国的前列腺 癌 发 病 率 远 低 于 西 方 国 家 ，但 近 年 来 随 着 人们生活质量的提高及癌症早期筛查的普 及 ，前 列 腺 癌 的 发 病 也 明 显 呈 现 上 升 趋 势 。 由 此 可 见 ，前 列 腺 癌 的 新 药 研 发 一 直 是制药企业的工作重点。

　　在过去的 10 年时间里，即使 FDA 批准 的抗肿瘤新药中已有 5 个药物用于前列腺 癌（不 包 括 增 加 新 适 应 证 产 品），制 药 企 业 研发热情依然不减。在中国，2005-2010 年 间，仅有 5 项国际多中心临床申请适应证涉 及 前 列 腺 癌 ，而 2011 年 全 年 已 有 5 项 申 请 涉及此病。

　　作 为 一 种 激 素 依 赖 性 肿 瘤 ，内 分 泌 治 疗是前列腺癌的主要治疗方式。从 1941 年 有学者发现手术去势治疗联合雌激素注射 可 延 缓 转 移 性 前 列 腺 癌 的 进 展 以 来 ，内 分 泌 治 疗 已 有 半 个 多 世 纪 的 历 史 ，至 今 仍 是 前 列 腺 癌 综 合 治 疗 中 的 重 要 手 段 ，故 前 列 腺癌的新药研发也以激素类药物为主。在 FDA 前 10 年 批 准 的 用 于 前 列 腺 癌 的 新 药 中 ，4 个 为 激 素 类 药 物 ，1 个 为 细 胞 毒 性 药 物。而 2011 年在我国提交的 5 项前列腺癌 国际多中心申请中，其中也有 3 项为激素类 产品。

　　激素类药物主要通过阻断雄激素的生 成 及 其 作 用 途 径 、降 低 血 清 睾 酮 水 平 发 挥 抗肿瘤作用。当前可选药物包括雌激素及 其 类 似 物 、黄 体 生 成 素 释 放 激 素 类 似 物 (LHRH-a)、黄 体 生 成 素 释 放 激 素（LHRH） 拮抗剂。以上 3 类药物虽在治疗效果上无 显 著 差 异 ，但 其 在 不 良 反 应 上 各 有 其 特点 。 例 如 ，雌 激 素 类 药 物 具 有 显 著 的 心 血

　　管毒性，LHRH-a 可引发一过性睾酮升高， LHRH 拮抗剂的过敏反应明显等。这使得 这 3 种药物在临床上具有各自不同的适用 人群。其中，LHRH-a 是目前临床使用最广 泛 且 上 市 产 品 最 多 的 一 类 药 物 ，如 亮 丙 瑞 林、戈舍瑞林和曲普瑞林等。为改善以上 3 类 药 物 的 临 床 用 药 方 便 性 ，生 产 商 在 释 药 系统上加以改进，开发了 1 个月或 3 个月用 药 1 次的长效制剂，这些产品近年在我国陆 续获准上市。

　　此 外 ，还 有 甾 体 类 和 非 甾 体 类 雄 激 素 受 体 拮 抗 剂 ，其 通 过 阻 断 雄 激 素 与 相 应 受 体 的 结 合 发 挥 作 用 。 近 年 也 有 不 少 这 两 种 新 产 品 被 开 发 出 来 。 前 者 有 强 生 公 司2011 年 获 FDA 批 准 上 市 的 醋 酸 阿 比 特 龙 ，其 可 选 择 性 作 用 于 雄 激 素 合 成 过 程 中 的 关 键 酶 CYP17。 后 者 有 尚 处 于 临 床 开 发 阶 段 的 千 年（Millennium）制 药 公 司 的 TAK-700（同 样 作 用 于 CYP17）及 另 两 家 公 司（Medivation 公 司 和 Astellas 公 司）联 合 开 发 的 单 纯 雄 激 素 受 体 拮 抗 剂 MDV3100。 前 期 研 究 显 示 ，对 于 一 线 激 素 治 疗 和 多 西 他 赛 治 疗 均 失 败 的 CRPC 患 者 ，TAK-700 可 进 一 步 降 低 患 者 的 血 清 睾 酮 水 平 ，并 延 长 其 生 存 。 可 以 说 ，在 激 素 类 产 品 的 市 场 上 ，老 药 和 新 药 加 起 来 ，确 实显得有点拥挤。

　　但 在 化 疗 药 物 的 开 发 上 ，似 乎 尚 显 得 有 点 乏 善 可 陈 ，这 可 能 与 肿 瘤 对 化 疗 的 敏 感 性 有 关 。 从 较 早 应 用 于 临 床 的 米 托 蒽 醌 ，到 2004 年 获 准 使 用 的 多 西 他 赛 ，再 到2010 年上市的赛诺菲公司生产的卡巴他赛, 可选择的药物有限。且卡巴他赛的不良反 应似乎也不容乐观，同时价格昂贵，故英国 国家卫生与临床优化研究所（NICE）拒绝将 其写入指南。

　　当 然 ，目 前 也 有 其 他 作 用 机 制 的 药 物 上市，比如 2010 年获 FDA 批准的自体疫苗sipuleucel-T（一 种 树 突 型 治 疗 性 疫 苗）, 以及 放 射 药 物 氯 化 镭-223，还 有 众 多 作 用 于 细胞信号通路的小分子靶向药物正在研究 中，如雷帕霉素激酶（mTOR）抑制剂、血管 生成抑制剂等。

　　因 国 内 外 审 批 体 系 和 时 限 的 差 别 ，我 国当前上市的前列腺癌产品有限，以一线 内分泌治疗药物为主，化疗药物仅有多西 他赛可选。显然，对于一线内分泌治疗和 多西他赛化疗均失败的去势抵抗性前列腺 癌患者，可选的治疗有限，参加临床试验可 能是其唯一选择。基于全球研发策略，大 多数在研新药的生产商陆续提出在中国开 展国际多中心临床研究和注册研究申请， 审批时考虑到临床需求，也给予了积极的 鼓励措施，这或许能补充去势抵抗性前列 腺癌患者的药物治疗选择。

　　对 于 临 床 治 疗 而 言 ，在 众 多 的 药 物 中如何选择合适的药物和合适的治疗方案，这 是 一 个 挑 战 。 而 在 新 药 的 开 发 和 审 批 中，关键临床研究的设计是当前面临的挑 战，包括研究人群、对照的选择等，尤其是 在 终 点 指 标 的 选 择 上 。 PSA 检 查 简 便 易 行，是临床评估治疗效果的重要指标。但 因其敏感性和特异性存在一定局限性，PSA 与患者最终的生存相关性尚不肯定，至今 不 能 被 接 受 作 为 关 键 注 册 研 究 的 主 要 终 点，甚至对于高于一定年龄男性都应进行 PSA 筛查的提议，都存在争议。而选择 OS 为主要终点，则意味着较大的样本量（往往 上千例，如醋酸阿比特龙的关键Ⅲ期研究 纳入受试者 1195 例，MDV3100 亦是如此）、 较长的治疗周期、一定的实施难度，尤其是 国外已上市产品。故在国内开展注册临床 试验时，事先和管理部门沟通，选择合理可行 的研究方案是非常必要的。