章真教授，复旦大学肿瘤医院放疗科主任 医师，复旦大学肿瘤学 专业副教授，博士生导 师。中国临床肿瘤学会（CSCO）委员，中国抗癌 协会大肠癌专业委员会 常委，中华医学会临床 流行病分会第四届委员 会青年委员。

　　直肠癌的治疗策略为综合治疗,放疗作为降低局部复发的重要治 疗手段，其在直肠癌中的应用价值已得到证实。Ⅲ期随机临床研究结 果显示，术前新辅助放疗在局部控制率和治疗的毒性反应方面均优于 术后的辅助放疗。

　　直肠癌个体化治疗的研究尚处于探索 阶段。虽然有研究显示，BRAF、MMR 表达 等与直肠癌预后相关，并可部分指导治疗 选择，但是，直肠癌的疗效预测生物靶标研 究总体上相对落后于乳腺癌、肺癌等。疗 效预测生物靶标在放疗中的确立和作用， 尤其是在新辅助放化疗中的应用，是目前 研究的热点，例如，如何将疗效预测生物靶标整合到新辅助放疗中，以制定更有针对 性的治疗策略等。

　　目前直肠癌放疗的主要研究领域是影 像学信息、治疗疗效、毒性以及某些单个相 关基因对治疗策略的指导作用，以下将分 别讨论。

　　影像信息

　　对新辅助放疗的指导及评估作用

　　直肠癌的新辅助放疗有两种模式:常规 分割、长疗程放化疗和大分割短程单纯放疗。随机Ⅲ期临床研究显示，这两种放疗模式均较术后辅助放化疗有更高的局部控 制优势。对于需要通过新辅助放疗降期、 提高肿瘤切除率的病例而言，常规分割放 化疗较大分割短程放疗更有治疗获益。

　　如何根据肿瘤特征合理地运用这两种 模式，需要磁共振成像（MRI）信息的指导。 

       MRI 是 直 肠 癌 分 期 的 重 要 手 段 ，可 以提供判断环切缘状态的信息，而环切缘是 与局部复发和生存预后相关的因素。环切 缘状态以及 MRI 提供的其他肿瘤复发高危 信息，可以为新辅助放疗方式的选择提供 指导。

　　当 MRI 检查有以下发现时，常规分割 放化疗较短程大分割放疗，有更多使肿瘤降期并提高局部控制率的机会：直肠系膜 间隙＜1 mm（因环切缘是术后指标，在术前 影像中采用直肠系膜间隙的概念）；低位直 肠肿瘤,位于提肛肌水平及以下；肿瘤侵犯 的直肠周围脂肪厚度＞5mm；T4a；N2 等。

　　Chua 等报道了在 MRI 复发高危信息指 导下，常规分割新辅助放化疗对于局部晚 期、高复发风险患者的疗效。结果显示，新 辅 助 放 化 疗 后 病 理 完 全 缓 解 率（pCR）为20%，5 年总生存（OS）率为 75%、无进展生 存（PFS）率为 64%。而如果患者不存在这些 MRI 复发高危因素，则短程大分割放疗 可作为新辅助放疗的选择方式。

　　在新辅助放化疗后，有部分患者术后 的病理显示为完全缓解，而且长期随访发 现，达到完全缓解的患者复发的几率明显 低于其他患者，提示在完全缓解的患者中 是 否 有 非 手 术 治 疗 的 可 能 性 。 巴 西 学 者 Habr-Gama 对其中心新辅助放化疗后非手 术治疗患者的预后情况进行了系列研究， 结果显示，局部复发率最低为 4.2%。这些 结果引起了学界对根据新辅助放化疗疗效 指导选择后续治疗方式的关注。

　　在这种疗效指导下的治疗选择中，如何判断和评估放化疗疗效是决定后续治疗 策略选择的关键。

　　以往的放化疗疗效均是以手术后病理 肿瘤退缩评分（TRG）来评估，但在术前的影 像学评估与病理评估的符合率较低，仅为25%~50%。 英 国 学 者 Patel 采 用 MRI 方 法 对 91 例患者进行了 MRI 的 TRG 评分研究， 分 析 肿 瘤 信 号 和 纤 维 化 信 号 的 表 现 和 比 例，进行 mTRG 评分。结果显示，mTRG 与 ypT 的相关系数为 0.65，与生存和无疾病生 存明显相关，提示 MRI 对新辅助放化疗疗效评估的可行性值得进一步探索。

       根据新辅助放化疗疗效指导后续治疗方式选择时，如何判断和评估放化疗疗效是决定后续治疗策略选择 的关键。 

　　以控制毒性反应为指导的 治疗方法研究

　　与其他肿瘤治疗方法相似，放疗也有 其治疗毒性，目前放疗的发展也是向提高 肿瘤控制、减低治疗毒性反应、提高治疗增 益比的方向努力。在新辅助放化疗中，除 目前常用的外照射放疗方法外，放疗的学 者也在探索与其他放射治疗方法的联合应 用，如腔内的接触治疗和后装治疗。

　　腔内放疗的优势在于可对直肠内的病 灶给于较高的剂量，而周围正常组织受到 的剂量较小；其局限性为适应范围较窄，对 盆腔的淋巴引流范围的剂量不足。

　　采用直肠腔内 X 线接触治疗的临床研 究中最著名的为里昂研究（Lyon R 96-02）， 其放疗的方案为外照射 39 Gy/13 次后联合 或不联合直肠腔内接触放疗 85 Gy/3 次。今 年发表里昂研究 10 年长期随访结果显示， 与外照射相比，联合腔内接触放疗组患者 的总体无病生存（DFS）和 OS 无差异，但在10 年结肠造口比率，应用接触放疗组明显 低于外照射组（29%对 63%）。

　　另一种直肠腔内治疗的方法，腔内近 距离后装放疗，在以往多应用于外照射后 肿瘤残留的加量治疗。但近年来，加拿大 McGill 大学的学者在单独应用直肠近距离 放疗作为直肠癌新辅助治疗的手段方面进行了探索，得到了 5 年的局部复发率 5%、DFS 率 65%、OS 率 70%的较高疗效，而且毒 性反应低（2 度），受到了较多关注。

　　近距离后装放疗射线的剂量范围与接 触治疗相似，均较局限，对淋巴引流区域的 覆盖受到限制，因此目前疗效尚未得到其 他研究的证实。但是，这为直肠癌新辅助 放化疗中放疗方式的联合应用提供了参考, 未来可以从在维持疗效的基础上如何采用 多种放疗手段以降低毒性反应的角度，开 展进一步的研究。

图直肠腔内后置剂量分布

　　以治疗疗效指导后续治疗

　　新辅助放化疗后病理显示的肿瘤退缩 程度与临床结局的相关性，在不同的研究 中都有报道。EORTC 22921 的亚组分析显 示，ypT0~2 与 ypT3~4 的患者术后辅助化疗 应用与否，在生存率方面有差异。Beets 对9 项临床研究中的 2747 例接受新辅助治疗 的直肠癌患者进行分析，将患者根据新辅 助 治 疗 疗 效 分 为 pCR、ypT1~2 和 ypT3~4。 结果发现，新辅助治疗后病理完全缓解的 pCR 患者，在后续的辅助化疗中获益较小（HR 接近 1）；肿瘤退缩较好的 ypT1~2N0 的 患者获益最大；而肿瘤退缩较差的患者在 辅助化疗方案为 5-Fu 的治疗中，获益也较 小。这一结果提示，在今后的临床研究设 计中,可能可以以新辅助治疗的疗效为指导，根据肿瘤退缩的不同程度而设计研究验证术后辅助化疗的必要性及化疗方案。

　　以肿瘤基因或生物靶标指导治疗

　　在直肠癌新辅助放化疗领域，目前尚 无公认有效的用于疗效预测的生物靶标。 多项研究报道的放化疗敏感/抵抗基因间的 一致性较差。提示目前尚无公认的明确的 放化疗相关基因可用于临床治疗的指导。 而与放疗同步的化疗药物相关的敏感基因 研究，则有可能成为另一可指导临床治疗 的研究方向。

　　既往研究证实，TYMS 基因多态性与新 辅助放化疗后肿瘤的 pCR 相关。Tan 等的 研 究 根 据 患 者 的 TYMS 基 因 型（2*/和 3*/） 给予 5-Fu 单药或 5-Fu 联合伊立替康作为 与放疗联合的化疗方案。结果显示，在反 应率差的 TYMS 基因型 3*/组患者中，联合 应用伊立替康可以提高疗效。这一研究为 采用生物靶标指导新辅助放化疗提供了参 考，给我们很好的启示。

　　在 个 体 化 治 疗 的 时 代 ，直 肠 癌 新 辅 助 放化疗离真正的个体化治疗还有很长的距 离 ，这 需 要 我 们 积 累 更 多 肿 瘤 临 床 信 息 和 放 疗 及 生 物 学 信 息 ，以 建 立 可 以 对 肿 瘤 患 者 的 治 疗 起 指 导 意 义 的 预 测 模 型 ，达 到 个 体化治疗。