于 金 明 研 究 员 ， 中国工程院院士。山 东省医学科学院荣誉 院长、山东省肿瘤医院 院长，博士生导师, 中 央保健专家，中华医学 会放射肿瘤学专业委员会前任主任委员、中 国抗癌协会放疗专业 委员会候任主任委员、 山东抗癌协会理事长， 现任《中华肿瘤防治杂 志》等多家杂志的主编 或副主编《国际放射 肿瘤学（生物学•物理 学）杂志》（Internation⁃ al Journal Of Radia⁃ tion Oncology Biology Physics）国际编委。

　　放疗模式的转化从经验放疗模式开始，经历了希望和失望的 反复轮回，至今取得了革命性的变化。随着放疗发展到循证模式， 循证医学已成为当今放疗之本，各类指南可使我们在短时间内快 速应用我们无法阅读的大量信息。但循证模式以大量统计学数据 为基础，主要针对整个患者群体，而以群体化的信息指导个体患者 的治疗是有缺陷的。个体化放疗是最理想的模式，其根据大量个 体的临床、病理和分子基因水平的参数进行治疗的“量体裁衣”，这 也是未来放疗发展的方向。

　　个体化放疗定义

　　个体化放疗指在循证医学的综合治疗 模式下，以患者个体生物学特性为指导，在 患者个体肿瘤解剖靶区的基础上，考虑患 者个体肿瘤内部代谢、乏氧、增殖、凋亡、基因突变及不同亚靶区放射敏感性等生物学 特性，应用适形调强放疗（IMRT）技术，给予 不同生物学特性的靶区或亚靶区不同剂量 及分割模式的放射治疗。

　　目前解剖影像在形态上提供了高清晰 图像，分子影像提供了功能影像的信息，检 测个体肿瘤内部代谢、乏氧、增殖、凋亡、基 因突变等生物学特性的分子示踪剂也得以 开发，并得到越来越广泛的应用。此外影 像技术与实验室诊断技术的密切结合，以 及精确放疗软件和施照设备的快速研发和 应用也为个体化放疗提供了良好的平台。

　　个体化放疗分类

　　按患者群体分类，个体化放疗可分为 患者群体间的个体化放疗和患者个体间的 个体化放疗。群体间的个体化放疗是指对于不同群体或个体，根据其生物学特性不同而采用不同的放疗剂量或模式；而个体 间的个体化放疗是指，患者在放疗过程中 由于个体生物学特性如体重和肿瘤本身变 化（如肿瘤缩小，肿瘤内乏氧、增殖、代谢） 等随时间变化，而及时调整放疗靶区，修正 剂量或模式。

　　以图像引导方式分类，则可分为解剖 影像引导的个体化放疗和生物影像引导的 个体化放疗。其中解剖影像引导的个体化 放疗又被称为物理个体化放疗，其考虑患 者肿瘤靶区因呼吸和生理运动（如肺运动、 食管本身蠕动）造成的变化，同时考虑患者 在放疗过程中由于体重变化、肿瘤缩小而 导致的靶区变化，例如四维计算机断层扫 描（4D-CT）构 建 个 体 化 内 靶 区（ITV）和 锥 形 束 CT 扫 描（CBCT）引 导 的 自 适 应 放 疗 。功能影像引导的个体化放疗又被称为生物个体化放疗，其根据靶区由于肿瘤代谢、乏 氧 、增 殖 等 导 致 的 不 匀 质 性 ，应 用 适 形 IMRT 技术，给予不同生物学特性的靶区或 亚靶区不同的剂量雕刻，并根据患者个体 生物学特性进行疗效的监测和预测。

　　解剖影像引导的物理个体化放疗

　　解剖影像引导的群体间个体化放疗经 历 了 从 二 维 放 疗（2DRT）、三 维 适 形 放 （3DCRT）到 IMRT 的发展，在这一过程中靶 区的照射剂量和适形指数增加，同时正常 组织及危及器官的剂量减小。而个体间放 疗 采 用 的 影 像 引 导 放 疗（IGRT）（包 括4D-CT 和 CBCT 技术等），在分次治疗间减 少了摆位误差及肿瘤和周围正常组织解剖 结构的影响，在分次治疗中最大程度地减 少了器官运动对靶区精度剂量学的影响。

　　与 18F-FDG PET 相比，18F-FLT PET 具有较高的特异性，能鉴别肿瘤与炎症，且可以更准确地预测放化 疗疗效和指导放疗中缩野。

　　例如，我们可采用 4D-CT 技术确定非小细 胞肺癌（NSCLC）的个体化 ITV，以及在放疗 初 程 采 集 CBCT 及 定 位 CT 图 像 以 配 准 数 据，利用数学模型指导随后的放疗。但是， 当 将 食 管 癌 容 积 IMRT 与 常 规 IMRT 比 较 时，我们发现在双肺 V20 和脊髓最大剂量 方面，IMRT 和双弧旋转调强（RA2）均优于 单弧旋转调强（RA1），而 IMRT 与 RA2 无差 异。就计划靶区（PTV）而言，RA1 和 RA2 均 大 于 IMRT，而 三 者 在 双 肺 V10 上 无 差 异 ， 中山大学肿瘤防治中心的研究资料也得出 了与此相似的结论。可见先进的放疗技术 不一定都产生更优的结果，而患者的治疗 费用却因此大幅增加。

　　对于患者群体间的个体化放疗，我们 应当认识到东西方肿瘤患者在治疗上存在 差异。以食管癌为例，中国的食管癌 90% 以上为鳞癌，发病部位以中上段为主，通常 由于吸烟、饮酒导致，而西方则绝大多数为 腺癌，发病部位以食管下段为主，通常由于 巴雷特（Barretts）食管反流导致。而对于肝 癌，大多数中国患者是从乙肝发展而来的， 而 西 方 患 者 则 大 多 从 酒 精 性 肝 炎 发 展 而 来。因此，东西方患者群体间的个体化放 疗存在差异，我们可以借鉴美国国立综合 癌症网络（NCCN）的指南，但不能照搬，需 要探讨适合我国的方案。

　　图1 18F-FDG PET 和18F-FLT PET 检查鉴别肿瘤和炎症

　　功能影像引导的生物个体化放疗

　　分子影像和分子病理是肿瘤生物个体 化治疗的基石，其主要目的在于生物靶区 勾 画 及 生 物 剂 量 施 照 。 对 于 不 均 质 的 靶区，解剖影像引导的放疗剂量照射是均匀的；而当采用功能影像引导放疗时，对于不 同生物学特征的亚靶区，我们可以采用不 同的剂量梯度，达到剂量雕刻的目的。临 床上，功能影像引导的生物个体化放疗可 体现在功能影像指导精确靶区勾画、生物 学 靶 区（BTV）及 功 能 影 像 引 导 的 剂 量 雕 刻、监测和预测治疗反应等方面。

　　功能影像引导的精确靶区勾画

　　个体化靶区勾画的主要技术难点在于 确 定 肿 瘤 边 界 、肿 瘤 镜 下 浸 润 范 围 、淋 巴 结转移规律、靶区内生物异质性等。我们 的 研 究 证 实 ，当 比 较 肿 瘤 的 影 像 体 积 、手 术体积和病理体积时，无论是 CT 图像上纵 隔窗或肺窗提示的肿瘤大小，都不能反映 真 正 的 肿 瘤 大 小 ，正 电 子 发 射 体 层 摄 影（PET）-CT 则在一定范围内能够反映真实 的肿瘤大小。目前临床常用指导靶区勾画 的 PET 示 踪 剂 包 括 肿 瘤 代 谢 显 像 18F- 2- 氟-2-脱氧-D-葡萄糖（FDG）及临床潜在示 踪剂[包括肿瘤增殖显像 18F-3-脱氧-3-F- 氟代胸苷（FLT）]。

　　18F-FDG PET-CT 指导靶区勾画已成为 NSCLC 的标准治疗模式之一，其具体应用 可 参 考 放 疗 肿 瘤 学 协 作 组（RTOG）0617、0618、1106 临床研究方案。15%～20%的放 疗患者应用 FDG PET-CT 发现了照射野外 的 肿 瘤 、第 二 原 发 肿 瘤 或 远 处 转 移 灶 ，18F-FDG PET-CT 可 以 改 变 10% ～100% 患 者 的 放 疗 靶 区 。 我 们 的 研 究 表 明 ，FDG PET-CT 诊断 NSCLC 区域淋巴结转移的敏 感性、特异性、准确性、阳性预测值、阴性预 测值分别为 86%、85%、85%、64%、95%，使 转移淋巴结靶区勾画更为精确；FDG PET 标准摄取值（SUV）和肿瘤代谢体积（MTV）已证明有助于个体化靶区的勾画。

　　肿 瘤 增 殖 显 像 18F-FLT 是 临 床 潜 在 示踪剂，通过显示胸苷激酶（TK）-1 的活性而 反映肿瘤细胞的增殖状况，是作为 PET 细 胞增殖示踪剂的基础。18F-FDG PET 能 准 确 鉴 别 放 化 疗 所 引 起 的 炎 症 和 肿 瘤 残 留 ，而 动 物 研 究 已 证 明 18F-FLT PET 较18F-FDG PET 具有较高的肿瘤特异性，能鉴 别肿瘤与炎症。我院前期对于非手术的局 部晚期食管鳞癌患者，在行同步放化疗后 予 18F-FDG PET 和 18F-FLT PET 检 查 ，发 现18F-FLT PET 显 示 食 管 肿 瘤 增 殖 完 全 消 失（图 1B），而 18FFDG PET 则 示 食 管 壁 高 代 谢（图 1A），结果食管镜活检病理提示为食管壁炎症。

　　我院也进行了双示踪剂指导食管癌精 确靶区勾画的研究，在治疗前和放疗 40～45 Gy 时分别行 FDG 和 FLT 双示踪剂检查， 以研究同步放化疗后肿瘤回缩的方式，预 测病理缓解程度，指导放化疗缩野的价值， 探讨 NCCN 推荐的 50.4 Gy 根治量的价值及 其是否适合中国的食管癌患者。如果治疗 后肿瘤向心性回缩(图 2A），则适合缩野，若 呈网状回缩则不适合缩野（图 2B）。23 例用 病理大切片检测术前放化疗后病理反应的 前瞻性研究结果显示，轻度反应者占 26%， 中度反应者占 44%，重度则为 30%。而全部45 例的术前放疗后病理切片显示，重度反应者为 22% ，可见同步放化疗的病理学完全 缓 解（pCR）率 仅 为 22% ～30% ，因 此 NCCN 推荐的 50.4 Gy 的根治量对肿瘤患者 可能偏低。当用病理长度为金标准，比较18F-FDG PET-CT 和 18F-FLT PET-CT 指 导 的放疗预测病变长度与病理长度时，发现18F-FDG PET-CT 用于放疗中缩野时容易导 致靶区过大，而 18F-FLT PET-CT 可以更准 确地预测放化疗疗效和指导放疗中缩野。

　　图2 治疗前后肿瘤回缩的变化　　  

　　生 物 学 靶 区 及 功 能 影 像 引 导 的 剂量雕刻

　　BTV 指由一系列肿瘤生物学因素决定 的靶区内对放射敏感性不同的区域，这些 因素包括：乏氧及血供、增殖、凋亡及细胞 周期调控、癌基因和抑癌基因改变、浸润及 转移特性等。其既包括肿瘤区内的敏感性 差异，也应考虑正常组织的敏感性差异，而 且 均 可 通 过 分 子 影 像 学 技 术 进 行 显 像 。 BTV 剂量雕刻则是指利用先进的物理 IMRT 技术，给予代表着不同放射敏感性的 BTV 不同剂量的照射。

　　目前剂量雕刻主要使用的功能影像示 踪剂包括显示肿瘤负荷情况的 18F-FDG，显 示肿瘤增殖情况的 18F-FLT，以及显示肿瘤 乏氧情况的 18F- 氟红硝基咪唑（FETNIM）、18F-氟米索硝唑（FMISO）等。

　　18F-FDG PET 已 应 用 在 头 颈 部 肿 瘤 中引导剂量雕刻放疗，并对此进行了Ⅰ 期临 床研究，结果表明剂量雕刻放疗可以实施， 患者可以耐受。11C-蛋氨酸已用于颅脑胶 质细胞瘤的靶区勾画，研究表明其能更好 的区别肿瘤残留和假性进展。关于放射性 核素标记的 DOTA-D Phe1-Tyr3-Octreotide（一种奥曲肽）在脑膜瘤靶区勾画上的应用 也有相关研究。而 11C-胆碱则可用于前列 腺癌的 BTV 勾画。

　　目前，放疗剂量的大小也在困惑着我 们，根治放疗剂量与最佳放疗剂量无法确 定，提升放疗剂量是否提升疗效也尚未可 知 。 RTOG 0617 研 究 显 示 ，对 于 Ⅲ 期 NSCLC 患者，与标准剂量放疗组（60 Gy）相 比，高剂量放疗组（74 Gy）的总生存率较低（P=0.02），导致该研究提前终止。

　　肿瘤乏氧和再增殖是临床放射生物学的重要理论，与临床疗效密切相关，容易导 致肿瘤复发和转移，是放疗疗效不佳的根 源之一。剂量的提高是否与放疗过程中肿 瘤乏氧和再增殖相关呢？目前通过基础及 临床研究，我们已成功实现了 18F-FETNIM PET-CT 肿瘤乏氧显像，并于 2008 年在美国 临 床 肿 瘤 学 会（ASCO）年 会 上 首 次 报 道 了 该技术，该技术通过观察放疗前后乏氧靶 区 的 动 态 改 变 以 预 测 放 疗 的 敏 感 性 和 疗 效。我们对非手术的局部晚期食管鳞癌患 者 进 行 一 系 列 18F-FLT PET 检查 ，发 现18F-FLT PET 能监测食管鳞癌放疗过程中肿 瘤 再 增 殖 和 正 常 组 织 的 生 物 学 变 化 。18F-FLT PET 和 18F-FETNIM PET 能 为 放 射治疗确定“再增殖”和“乏氧”BTV，进而可通过剂量雕刻提高再增殖和乏氧区域放疗剂 量，并可能会改善肿瘤患者的局部控制率 和远期生存。　　

　　监测和预测治疗反应

　　我 们 通 过 研 究 发 现 18F-FLT PET 能 监 测食管鳞癌放疗过程中肿瘤和正常组织的 生物学变化，其作为一种非创伤性的影像学技术，能在食管癌同步放化疗后一周预 测治疗疗效，为肿瘤医师提供一项早期评 价治疗反应和新辅助治疗疗效的手段。另 外我们通过细胞-动物-临床系列研究，创 建了 PD153035 PET-CT 表皮生长因子受体（EGFR）显像技术，并将其应用于临床，指导肺癌分子靶向治疗、疗效预测。该研究 同时获得美国 2011 年核医学三大临床贡献奖之一。

　　小结

　　分子影像引导下的个体化放疗是今后 放疗发展的方向，其要求个体化的靶区勾画与个体化剂量施照，可达到最大限度地 提高疗效并减少损伤。个体化放疗可以甄别出对放疗有效的患者亚群及明确个体化 放疗的最佳剂量，并勾画出不同生物学行 为的亚靶区。目前个体化放疗还面临个体 化靶区精确勾画、个体化剂量施照等许多 问题，尚缺乏系列动态变化研究，其发展需 要多学科、多技术和多影像结合。这需要 在解剖、病理和分子的循证引导下进行，还 需要大量的工作，有更长的路要走。