HER2过表达型

　　·术后未接受抗HER2治疗，可能部分解释患者术后2年就发生了肝转移。

　　·针对曲妥珠单抗耐药患者，目前尚无标准治疗方案。

　　病例介绍

　　2008年7月 女性，33岁，初诊→接受左乳腺癌改良根治术→术后病理示浸润性导管癌Ⅲ级，肿瘤直径约1.5 cm，腋淋巴结转移1/12枚，雌孕激素受体（ER/PR）+，人表皮生长因子受体2（HER2）+++→TAC（多西他赛+表柔比星+环磷酰胺）辅助化疗6个周期→服用他莫昔芬，并定期复查。

　　2010年8月 复查发现多发肝转移→HN方案（曲妥珠单抗+长春瑞滨）治疗→2个周期后疗效评价为部分缓解（PR），4周期、6周期末评价疗效维持PR→改为曲妥珠单抗+卡培他滨维持治疗。

　　2011年12月 再次出现肝转移进展，同时诊断多发骨转移→HPC方案（P 紫杉醇，C 卡铂）治疗4个周期，最佳疗效为疾病稳定（SD）。

　　2012年3月 肝转移再次进展→拟参加依维莫司国际多中心Ⅲ期研究（曲妥珠单抗+长春瑞滨±依维莫司），但不符合标准→次月开始接受拉帕替尼+卡培他滨治疗，目前治疗中，尚未评效。

　　·为何术后2年就发生肝转移？ 患者术后未接受辅助抗HER2治疗，可能部分解释术后2年就发生肝转移的现象。美国FDA与欧盟分别于1998年和2000年先后批准了曲妥珠单抗联合紫杉醇治疗HER2阳性晚期乳腺癌的适应证。之后曲妥珠单抗联合多西他赛一线治疗的Ⅲ期临床研究也显示了联合组在有效率和生存期方面的显著改善，从而进一步肯定了对于蒽环类治疗失败HER2阳性晚期乳腺癌患者，曲妥珠单抗联合紫杉类药物是一线治疗的首选方案。当然，对于紫杉类治疗后进展者，还可考虑曲妥珠单抗联合其他化疗药物如长春瑞滨、卡培他滨、吉西他滨等。

　　·含曲妥珠单抗方案进展后的二线治疗？

　　一项Ⅲ期随机临床研究（GBG-26）入组了156例曲妥珠单抗治疗后进展的晚期乳腺癌患者，结果在卡培他滨中加入曲妥珠单抗能使有效率从27%提高至48%，而至疾病进展时间（TTP）也从5.6个月延长至8.2个月。后续其他研究也进一步证实，即使对于曲妥珠单抗治疗后进展的晚期乳腺癌，继续应用曲妥珠单抗也会延长患者的生存期。因此，该例患者的二线治疗选择了曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂的三药联合方案，符合目前治疗推荐。

　　·曲妥珠单抗耐药后怎么办？ 患者3个月后就出现疾病再次进展，属于两次曲妥珠单抗治疗后进展的患者，应该被定义为曲妥珠单抗耐药患者。而针对这样患者，目前尚无标准治疗方案。

　　依维莫司属于雷帕霉素衍生物，可特异性抑制mTOR蛋白活性，属于PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂。mTOR作为HER2通路下游关键基因，理论上可以克服其上游多种原因造成的抗HER2治疗耐药，如PI3K或AKT的异常突变等。目前正在开展的依维莫司联合曲妥珠单抗治疗HER2阳性晚期乳腺癌的国际多中心Ⅲ期研究的最终结果可能在几年后报道。但是该例患者因不符合入组条件，未能参与。

　　2007年3月，美国FDA批准拉帕替尼联合卡培他滨用于治疗晚期或转移性HER2阳性乳腺癌。而目前该药在我国已由我院牵头，完成了注册临床研究，获得了与国际多中心研究类似的结果。

　　其实目前还有很多抗HER2的新药正在或者即将开展临床研究，例如帕妥珠单抗和T-DM1。这些药物的研发与上市，必将为HER2阳性乳腺癌患者带来更多益处。