摘要号 4519

多 西 他 赛 治 疗 后CRPC：MDV3100 具 疗效优势

　　英 国 一 项 多 中 心 、双 盲 、随 机 Ⅲ 期 AFFIRM 研 究 显示，对于多西他赛治疗后 的 去 势 抵 抗 性 前 列 腺 癌（CRPC），新 型 雄 激 素 受 体 拮 抗 剂 enzalutamide（MDV 3100）治 疗 组（800 例 ）患 者 总 生 存（OS）期（18.4 个月对 13.6 个月）、影 像 学 无 进 展 生 存 期（rPFS ，8.3 个 月 对 2.9 个 月）、至 PSA 进 展 时 间（8.3 个 月 对3.0 个月）、前列腺特异性抗 原（PSA）缓 解 率（54.0% 对1.5%）及生活质量均显著优 于 安 慰 剂 组（399 例），P 值 均＜0.0001。

　　■外国点评•摘要号 4519

MDV3100：一类新药还是更好地抗雄激素？

　　美国 Thomas Jefferson 大学 Kimmel 癌症中心 Kelly　

　　如 美 国 学 者 Small 和 Vogelzang 在 文 献 中 所 总 结 的 ，更 好 地 理 解 对 治 疗 有反应的分子机制能带来未来靶向治 疗的发展，CRPC 的研究很好地印证了 这点。经多年研究发现，CRPC 是在前 列 腺 癌 激 素 治 疗 后 、癌 细 胞 经 选 择 性 压力适应性出现雄激素受体（AR）调节 异常（扩增或过表达）导致周期性的肿 瘤 发 展 。 目 前 针 对 AR 及 其 信 号 通 路 的 众 多 靶 向 药 物 正 在 临 床 研 究 中 ，包 括美国 FDA 批准的醋酸阿比特龙。

　　MDV 3100 是 针 对 目 前 已 知 的 抗 雄激素治疗的不足而设计的一种口服 研究型药物，具有独特的作用机制，是 首 个 可 同 时 作 用 于 AR 信 号 途 径 多 个 步骤（包括膜结合、转化、DNA 抑制）的 新型 AR 抑制剂。与比卡鲁胺相比较， MDV 3100 与 AR 的 亲 和 力 增 加 5~8 倍 ，临 床 前 研 究 显 示 ，MDV 3100 在 去 势抵抗中无激动效应，可抑制 AR 基因 扩增细胞系的增殖并诱导其凋亡。前 期 研 究 也 显 示 出 MDV 3100 良 好 的 抗 肿瘤活性，在完整剂量组，2%的患者出 现癫痫发作，但在小剂量（≤240 mg/d） 组并未出现。

　　AFFIRM 研究显示出 MDV 3100 在化 疗 失 败 后 CRPC 中 的 良 好 获 益 。 大 多 数 患 者 的 获 益 出 现 在 MDV 3100 治 疗后 3~6 个月内，虽然抵抗机制快速产 生 但 很 多 患 者 对 MDV 3100 有 长 期 的 反应。从近期有关 CRPC 研究中的 OS 数 据 来 看 ，AFFIRM 研 究 、TROPIC 研 究 和 COU-AA-301 研 究 中 患 者 的 OS 有 一 定 差 异 ，这 提 示 化 疗 后 的 患 者 仍 存在异质性，AFFIRM 研究中大多数患 者 既 往 接 受 了 3 种 以 上 的 激 素 治 疗 ， OS 的持续性可能已被治疗漂移（在疾 病 谱 早 期 接 受 多 种 治 疗）影 响 。 有 趣 的是，在 PS 评分为 2 的患者中，亦能观察到生存的获益。

　　MDV 3100 耐受性良好，但在3 级以上不良事件中，仍有0.6%的癫痫发作，有必要进一步探索其活性机制并在临床应用时进行合理预防；；临床前研究已提示，AR 拮抗剂可能导致癫痫发作， 增加脑内药物浓度，药物的安全性成为 新型 AR 拮抗剂的应用障碍之一。

　　未 来 ，MDV3100 在 临 床 转 移 性 去 势 抵 抗 前 列 腺 癌 化 疗 前 、与 化 疗 联 合一线治疗或二线治疗中的研究还有待 进 一 步 开 展 ，并 应 开 展 分 子 标 志 物 的 相关研究指导患者的治疗。

　　摘要号 LBA4518

AA＋P 方案显著改 善晚期 CRPC rPFS

　　随 机 Ⅲ 期 研 究（COU- AA-302）对 1088 例 多 西 他 赛 失 败 后 晚 期 去 势 抵 抗 前 列腺癌（CRPC）患者随机予 以 醋 酸 阿 比 特 龙 或 安 慰 剂 联 合 泼 尼 松（AA 或 PL + P） 治疗，中位随访 22.2 个月的 中 期 结 果 显 示 ，与 PL+P 组8.3 个 月 的 rPFS 期 和 27.2 个月的 OS 期相比，AA+P 治 疗 组 的 这 两 项 指 标 均 有 显 著 改 善 ，中 位 rPFS 和 OS 尚未达到。

何志嵩　

　■中国点评•摘要号 4519

　合理应用新药，有效预防不良反应

　　北京大学第一医院 何志嵩

　　针 对 转 移 性 CRPC（mCRPC）化 疗失 败 后 的 药 物 MDV 3100 的 研 究 结 果 同样令人鼓舞，4.8 个月的生存期优势 甚至超过了醋酸阿比特龙和卡巴他赛 的 结 果 ，生 活 质 量 的 改 善 也 同 样 显 著。AFFIRM 研究结果再次证明，对于 化疗失败后的 mCRPC，雄激素、雄激素 受体及其信号通路仍然是一个治疗的 有效靶点。

　　同 时 我 们 也 希 望 针 对 化 疗 前mCRPC 的 PREVAIL 研 究 也 能 取 得 同COU-AA-302 研究一样的阳性结果。

　　但 是 ，我 们 也 应 注 意 到 ，在 MDV3100 的Ⅱ期临床研究中已发现的癫痫 发作在 AFFIRM 研究中仍有出现，虽然 只有 0.6% 的 发 生 率 ，但 由 于 都 是 3 级 以 上 的 不 良 反 应 ，有 可 能 造 成 严 重 后 果 。因 此 ，对 其 进 行 采 取 合 理 的 预 防 措施和有效的处置方案，对今后 MDV3100 的广泛临床应用极为重要。

　　何志嵩

　　■中国点评•摘要号 LBA4518

mCRPC 一线治疗或有新选择

　　北京大学第一医院 何志嵩

　　随着对晚期前列腺癌生物学特性的深入了解，人们已经认识到雄激素、 雄激素受体及其信号通路对疾病进展的影响贯穿始终，这也是“激素抵抗性 前 列 腺 癌（HRPC）”概 念 被“CRPC”概 念取代的原因，虽然多西他赛+泼尼松 化 疗 方 案 一 线 治 疗 mCRPC 患 者 的 疗 效 越 来 越 被 接 受 和 认 可 ，甚 至 有 将 其 应 用 时 机 前 提 的 倾 向 ，但 近 期 仍 有 一 系 列 新“ 老 ”药 物 及 方 案 在 进 行 化 疗 前、后的临床验证，而这部分药物的治 疗“ 靶 点 ”都 是 针 对 雄 激 素 、雄 激 素 受 体及其信号通路。

　　醋 酸 阿 比 特 龙 作 为 mCRPC 多 西 他赛治疗失败后的二线治疗已在多个 国 家 获 批 准 上 市 ，但 由 于 其 作 用 机 制是 抑 制 体 内 雄 激 素 合 成 ，因 而 认 为 其更应该应用于化疗前 mCRPC。

　　COU-AA-302 研 究 的 中 期 结 果 证 实了对于无症状或有轻微症状的化疗 前 mCRPC 患 者 ，醋 酸 阿 比 特 龙 在 主 要 、次 要 疗 效 指 标 上 都 显 著 优 于 安 慰 剂 ，而 其 良 好 的 安 全 性 结 果 依 然 得 以 维 持 。 同 时 从 已 显 示 的 卡 普 兰- 迈 耶（Kaplan-Meier）曲线可以预计，本研究 的终期研究结果会更加令人满意。届 时 醋 酸 阿 比 特 龙+ 泼 尼 松 将 与 多 西 他 赛+ 泼 尼 松 一 起 ，共 同 构 成 mCRPC 的 完整一线治疗。当然我们甚至还可以 进 一 步 期 待 ，醋 酸 阿 比 特 龙 是 否 能 成 为转移性前列腺癌的二线内分泌治疗选择。