化疗目前仍是转移性结直肠癌（mCRC）治疗的主要手段，但同时也达到了疗效 瓶颈，患者中位总生存期（OS）徘徊在 16~18 个月。近年来，随着药物的发展，针对 肿瘤血管的靶向治疗为我们带来了新思路，也取得了许多令人鼓舞的成果。在刚 刚落幕的 2012 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，就有多项抗血管生成药物贝伐 珠单抗治疗 mCRC 的结果公布。在此，本文结合抗血管生成治疗的理论和最新结 果，对其在 mCRC 治疗中的意义进行介绍，以期对临床研究及实践提供参考。

　　抗 VEGF 治疗机制：早期、持续应用的理论基础

　　鉴于在肿瘤血管生成的全过程中，关键因子血管 内皮生长因子（VEGF）存在早期及持续过表达，研究者 猜想早期、持续抑制 VEGF 可能获得更佳疗效。在抗 VEGF 药物中，贝伐珠单抗（安维汀）是精确抑制 VEGF 的单克隆抗体。临床前研究显示，贝伐珠单抗可使肿 瘤血管退化、存活肿瘤血管正常化以及持续抑制新生 和再生血管生成。因而，理论上贝伐珠单抗联合化疗 不仅可抑制肿瘤细胞增殖，还可抑制肿瘤血管生成，可 能会突破传统化疗药物的疗效局限。

　　早期抗 VEGF 治疗：贝伐珠单抗一二线治疗带 来生存获益

　　临床前及早期Ⅰ~Ⅱ期研究显示，VEGF 在结直肠 癌中过表达，且贝伐珠单抗单药治疗结直肠癌患者可显 著降低肿瘤微血管密度，同时使血管正常化从而降低组 织间压，这为贝伐珠单抗联合化疗提供了依据。近年 来，大量Ⅲ期临床研究如 NO16966、AVF2107g、CAIRO-2、 PACCE 等证实了上述观点，显示贝伐珠单抗联合各种化 疗方案一线治疗 mCRC 患者均有一致的 PFS 和 OS 获益； 另 外 多 项 观 察 性 研 究 如 德 国 注 册 研 究 、BRiTE、 First-BEAT、ARIES 等进一步确立了贝伐珠单抗联合化 疗的一线标准治疗地位。目前，贝伐珠单抗联合化疗已 使 mCRC 患者的中位 OS 延长至 2 年左右，成为了美国国 立综合癌症网络（NCCN）推荐的一线标准方案之一。

　　本届年会上，贝伐珠单抗在 mCRC 治疗领域的标准 地位在一项汇总分析中得到了进一步彰显。该汇总分析共纳入使用贝伐珠单抗的 7 项随机对照研究（一线治 疗 研 究 AVF2107g/2192/0780、ARTIST、NO16966 和 AGITG MAX，二线治疗研究 E3200），患者总数超过 3700 例。结果显示贝伐珠单抗联合化疗较单纯化疗显著降 低 mCRC 患者死亡和疾病进展风险分别达 20%和 43%， 由此显著延长患者中位 OS 和 PFS 分别达 2.6 个月和 2.4 个月；且无论是基于伊立替康还是以奥沙利铂为基础 方案，贝伐珠单抗联合治疗均可有显著的 PFS 优势。

　　持续抗 VEGF 治疗：贝伐珠单抗跨一二线使用有显著获益

　　一线使用贝伐珠单抗进展后如何治疗？目前有两种 策略，即二线治疗或跨线治疗。然而，针对二线治疗的 EPIC 及 181 研究显示，在二线化疗基础上联合表皮生长 因子受体（EGFR）抑制剂较二线化疗并无 OS 改善。在本 届年会上，全球首项针对 mCRC 的贝伐珠单抗跨线治疗 的Ⅲ期随机对照研究 TML（ML18147）却证实，贝伐珠单抗 跨线治疗可为 mCRC 患者带来确切的 OS 和 PFS 获益。

　　TML 研究纳入 820 例贝伐珠单抗联合一线化疗后 首次发生疾病进展的 mCRC 患者，随机分组接受二线化 疗联合或不联合贝伐珠单抗，主要研究终点为 OS。结 果显示，与仅二线化疗不联合贝伐珠单抗组相比，贝伐 珠单抗跨线治疗组患者的中位 OS 显著延长 1.4 个月（自 首次疾病进展后随机分组起算 11.2 个月对 9.8 个月，P =0.0062，图），死亡风险显著降低 19%；此外，贝伐珠单抗跨 线治疗显著延长PFS 达1.6 个月（自首次疾病进展后随机分 组起算 5.7 个月对 4.1 个月，P ＜0.0001），疾病进展风险降 低32%。亚组分析显示，各年龄、体能状态（PS）评分、一线PFS 和化疗方案、转移状况亚组的获益趋势一致。

　　继非随机观察性研究 BRiTE 和 ARIES 之后，TML研究为贝伐珠单抗持续应用获益更多提供了更有力的证据，也从另一个角度支持了 VEGF 是遗传学上稳定的 蛋白，不易出现细胞变异和耐药的理论。TML 研究中贝伐珠单抗跨线治疗使患者 PFS 和 OS 均明确获益，这 在贝伐珠单抗日益广泛用于 mCRC 一线治疗的背景下 尤为重要。此外，研究中二线化疗组的 PFS 和 OS 与既 往二线治疗研究数据相当，提示贝伐珠单抗跨线治疗 的获益几乎未因一线贝伐珠单抗治疗而减少，同时未 观察到停用贝伐珠单抗后存在“反跳”现象，这从侧面 表明了持续抑制 VEGF 治疗可带来更多生存获益。

　　此外，一线贝伐珠单抗治疗后，对疾病未进展者采 用维持治疗的模式也是近年的研究热点。本届年会上 Ⅲ期 DREAM 研究最新结果也显示，mCRC 患者在贝伐 珠单抗联合一线化疗后，接受贝伐珠单抗联合厄洛替尼 维持治疗者的中位 PFS 较贝伐珠单抗单药维持组更长（维持治疗阶段 PFS：5.75 个月对 4.57 个月，P =0.005），中 位 OS 和 KRAS 分层疗效数据正在分析中，值得关注。

　　由此可见，目前的研究为一线联合贝伐珠单抗治 疗后的后续治疗提供了多种治疗选择，其中 TML 研究 显示了贝伐珠单抗联合化疗跨线治疗使 mCRC 患者有 显著临床获益，从而为接受过贝伐珠单抗一线治疗者 提供了安全、有效的全新二线治疗模式选择，目前这种 模式正在其他类型的癌种中进行评估。

　　优化抗 VEGF 治疗：布局全程治疗策略

　　靶向药物在 mCRC 治疗中发挥着重要作用，大量研 究提示，临床靶向药物需根据适合的联合化疗方案、生 物标志物及安全性等进行个体化选择，同时遵循使患 者暴露于所有有效药物的原则。

　　从联合化疗方案的角度来看，研究显示贝伐珠单 抗联合以奥沙利铂或伊立替康为基础一线方案均有一 致 PFS 和 OS 获 益 。 针 对 EGFR 抑 制 剂 的 CRYSTAL、 COIN、NORDIC Ⅶ 、PRIME 及 OPUS 等 研 究 则 提 示 ， EGFR 抑制剂联合化疗方案治疗的疗效不一致，当联合 以奥沙利铂为基础方案时并无 OS 获益，NCCN 指南也 因此不再推荐西妥昔单抗联合 XELOX 或 FOLFOX 方案 用于 mCRC 的一线治疗。从生物标志物的角度来看， EGFR 抑制剂对 KRAS 野生型患者的重要治疗作用已毋庸置疑，但其并不能给 KRAS 突变型患者带来生存获 益。而贝伐珠单抗联合化疗一线治疗 mCRC 的疗效不 受 KRAS 突变状态影响，且 KRAS 野生型患者接受联合 贝伐珠单抗治疗的 OS 长达 28 个月。

　　在这些研究结果基础上，本届年会公布的汇总分 析、TML 及 DREAM 研究等也为靶向药物的优化选择提 供了参考。汇总分析针对 KRAS 基因的亚组分析证实， 贝伐珠单抗联合化疗的疗效不受 KRAS 突变状态影响， 可使 KRAS 野生型及突变型 mCRC 患者的疾病进展风 险分别降低达 43%和 46%，这与之前一线 AVF2107g 研 究 0.54 和二线 E3200 研究 0.61 的风险比（HR）相当；而 且，贝伐珠单抗无论联合单药还是双药，无论联合基于 伊立替康或奥沙利铂的化疗方案均有 PFS 和 OS 获益。 此外，TML 研究中贝伐珠单抗跨一二线治疗的生存获 益也提示，一线贝伐珠单抗治疗后，疾病进展并不意味 着肿瘤对其耐药，患者二线继续接受治疗仍可能获益。

　　因此，综合考虑联合化疗方案，PFS 的 HR 及生物 标志物因素等可见，对于 KRAS 野生型或突变型 mCRC 患者，一二线均可接受贝伐珠单抗联合各种化疗方案， 治疗后较低的 HR 有利于生存获益；待一线治疗进展后 可选择其他靶向药物或化疗方案，抑或尝试跨线治疗以 使患者暴露于所有有效药物中，获得最大的生存获益。

　　小结   综上所述，贝伐珠单抗联合各种化疗方案作 为 mCRC 一二线标准治疗已得到确立，而且 TML 研究 的阳性结果更为贝伐珠单抗全新的跨线治疗模式提供 了依据，使得贝伐珠单抗成为了目前首个在 mCRC 一二 线及跨线治疗中均能带来 OS 获益的抗血管生成药物， 进一步验证了抗血管生成早期、持续治疗可为患者带 来更多获益的理论基础。此外，从综合分析影响 mCRC 整体治疗规划的因素来看，贝伐珠单抗用于一二线治 疗更能使 mCRC 患者生存获益。