摘要号 LBA 3500

　　Bev 联合厄洛替尼 维持治疗改善 PFS

　　国际多中心Ⅲ期 GER- COR DREAM 试验入组 700 例初治、不可切除转移性结直 肠癌（mCRC）患者，在一线贝 伐珠单抗（Bev）联合 FOLF- OX、XELOX 或 FOLFIRI 治疗 后，446例病情无进展（FOLF- OX-Bev 59.4% 、XELOX- Bev 30.3% 、FOLFIRI-Bev10.3%），随机接受 Bev维持或 Bev＋厄洛替尼（E）维持治疗。 中位随访 31.0 个月的结果显 示，Bev+E组比 Bev组维持治 疗无进展生存（MT-PFS）期显 著延长（5.8 个月对 4.6 个月； HR=0.73，P=0.005）。 总 生 存（OS）数据尚不成熟。

　　不良反应方面，BEV＋E 组 3/4 级腹泻（9%对<1%）以 及 3 级皮肤毒性(19%对 0)较 多见。

　　■外国点评•摘要号 LBA 3500

　　mCRC 联合靶向治疗仍面临挑战

　　美国德克萨斯大学 M.D. Anderson 癌症中心 Garrett

　　DREAM 试 验 是 在 一 线 化 疗 联 合Bev 治疗后部分缓解（PR）和病情稳定（SD）的 mCRC 患 者 中 ，研 究 贝 伐 珠 单 抗联合 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI） 厄洛替尼作为维持治疗的疗效。

　　DREAM 研 究 设 计 是 基 于 以 下 科 学推理：首先，EGFR 和 VEGF（R）信号 通路存在广泛的交叉联系；然而，既往 研究联合细胞毒性化疗、抗 EGFR 单抗 和抗 VEGF 单抗，不但未能提高疗效， 反而导致治疗毒性难以耐受。

　　临床前期研究结果也支持这一推 理 。Poindessous 等 研 究 发 现 ，体 外 试 验 中 ，VEGFR 和 EGFR 小 分 子 抑 制 剂 显 示 出 协 同 抑 瘤 的 功 效（Clin Cancer Res，2011）。Larsen 等 的 研 究 也 提 示 ， 在异种移植（xenograft）肿瘤模型中，贝 伐珠单抗和厄洛替尼显示出良好的协 同疗效（INSERM U938）。

　　DREAM 研 究 结 果 也 证 明 了 贝 伐 珠 单 抗 联 合 厄 洛 替 尼 的 优 势 ，且 治 疗 的毒性在可接受范围。

　　综 上 所 述 ，DREAM 研 究 证 明 了 EGFR-TKI 与 VEGF 单 抗 联 合 的 治 疗 理 念 ；联 合 靶 向 药 物 维 持 治 疗 显 示 出 PFS 的获益。但是，如果研究不能进一 步提供长期生存获益的数据或研究结 束后使用 EGFR 单抗治疗混淆了 OS 数 据 ，这 一 联 合 治 疗 策 略 都 很 难 用 于 临 床实践。

徐建明　

　■中国点评•摘要号 LBA 3500

　　双重靶向治疗可能成为未来 mCRC 的治疗模式

　　军事医学科学院附属医院 徐建明

　　几 年 前 的 两 项 临 床 研 究 CAIRO2和 PACCE 均表明，靶向 EGFR 单抗和靶 向 VEGF 单 抗“ 强 强 联 合 ”并 不 能 给 mCRC 患者带来生存获益。而 DREAM 研究中靶向 EGFR 的 TKI 与靶向 VEGF 单抗的联合显示了 PFS 期的显著延长。 是 否 贝 伐 珠 单 抗与 EGFR-TKI 的联合与两个单抗的联合存在不同的机 制? 还 是 因 为 经 过 化 疗 联 合 贝 伐 珠 单 抗 6~12 个周期治疗后，选择出的获益 患 者 预 后 相 对 较 佳 ，作 用 较 弱 的EGFR-TKI 确实对这类人群有效?这些推论还难以确定。

　　MACRO 研究已经初步证实，贝伐 珠 单 抗 在 联 合 化 疗 获 益 后 ，以 贝 伐 珠 单 抗 单 药 作 为 维 持 治 疗 的 作 用 。 所 以 ，在 此 基 础 上 ，DREAM 研 究 的 结 果 表 明 ，贝 伐 珠 单 抗 联 合 EGFR-TKI 的 维 持 治 疗 能 锦 上 添 花 ，说 明 双 重 靶 向 治疗仍然可能成为未来 mCRC 治疗的 模式，当然，本研究的 OS 和根据 KRAS 分层后的疗效数据值得进一步关注。

　　摘要号 LBA3501

　　Ⅲ 期 X-PECT研 究未能证实perifosine 疗效　

　　基于Ⅱ期研究的阳性结 果 ，Ⅲ 期 X-PECT 研 究 纳 入468 例标准治疗失败的 mCRC患 者 ，随 机 给 予 其 perifosine联 合 卡 培 他 滨（Cap + P 组Cap 1000 mg/m2 PO BID，第1~14 天 ，P 50 mg PO QD）或Cap 联 合 安 慰 剂（Cap 组）治 疗 。 首 要 终 点 为 总 生 存（OS），次要终点包括有效率、 无进展生存（PFS）、安全性以 及生物学标志物分析。

　　中 位 随 访 6.6 个 月 的 结 果显示，Cap+P 组与 Cap 组患 者 的 中 位 OS（6.4 个 月 对 6.8 个月；HR= 1.111，P =0.315）、 两组 KRAS 野生型患者的中 位 OS（6.6 个 月 对 6.8 个 月 ； HR=1.020，P =0.894）以 及 两 组 KRAS 突变型患者的中位 OS（5.4 个月对 6.9 个月；HR=1.192，P =0.238）间均无显著 差异。

　　P-Cap 组 与 Cap 组 常 见，3/4 级 治 疗 相 关 不 良 反 应 为 腹泻（6.0%对 6.0%）、手掌脚 底红肿综合征（Palmar-plan⁃ tar，6.4% 对 4.3% ）、呕 吐（，3.4%对 3.0%）。

　　■ 外国点评•摘要号 LBA3501

　　PerifosineⅢ期研究阴性结果原因分析

　　美国德克萨斯大学 M.D. Anderson 癌症中心 Garrett

　　Perifosine（D-21266）是 一 种 人 工 合 成 的 烷 基 磷 酸 酯 类 药 物（alkylphos⁃ pholipid），是 米 替 福 新（miltefosine）的 类似物，其作用机理可能是通过调节细 胞膜上的信号而诱导细胞凋亡。

　　临床前研究显示，perifosine 能够抑制 多 种 肿 瘤 细 胞 的 生 长 ，同 时 证 实perifosine 能够抑制 AKT 的活化。尽管 AKT 突变在结直肠癌中发生率比较低， 但其下游信号分子的突变在结直肠癌 中比较常见。在体外研究中，perifosine 联合 5 氟尿嘧啶（5-Fu）抑制结直肠癌 细胞生长的效力并不显著，且与剂量、 时程、细胞系的选择有关。

　　在既往的Ⅱ期研究中，perifosine 联 合卡培他滨对比卡培他滨单药，显示出 生存优势（J Clin Oncol，2011）。但是这 项研究共纳入 7 种不同肿瘤的患者，其 中仅有 38 例 CRC 患者，较小的人群增 加了研究的偏差。

　　Ⅲ 期 X-PECT 研 究 未 能 验 证Ⅱ 期 研究阳性结果的原因，首先是 perifosine 的临床前研究数据并不显著。其次，比较Ⅱ期研究和Ⅲ期 X-PECT 研究，除入 组人数外，还有以下几点值得关注。

　　⒈ 入组患者既往接受治疗情况： 在Ⅱ期研究中，中位治疗线数为二线， 而 X-PECT 研究则是四线。

　　⒉ 5-Fu 耐药患者比例：在Ⅱ期研究 中 ，两 组 均 为 70% 左 右 ，而 X-PECT研究中两组均为 100%。

　　⒊ 1、2 度贫血患者比例：在Ⅱ期研究 中，两组分别为5%和3%左右，而X-PECT 研究中两组分别为21%和12.9%。

　　⒋ 影像学反应率：在Ⅱ期研究中， 两 组 分 别 为 20% 和 7% ，而 X-PECT 研 究中两组为 6%和 7%。

　　总之，X-PECT 研究未能证实 peri⁃ fosine 的 获 益 ，这 一 结 果 也 暂 不 会 对 mCRC 的治疗实践有影响。

　　目前，perifosine 联合硼替佐米、地 塞米松治疗多发性骨髓瘤的研究正在 进行中，对 PI3K/AKT 信号通路分子突 变状态的研究以及 perifosine 对 AKT 信 号强度的影响等，可能作为生物学标志 物，将患者分组进行有效性研究。

　　■中国点评•摘要号 LBA3501

　　军事医学科学院附属医院 徐建明

　　作为信号传导通路的抑制剂或调节 剂 ，perifosine Ⅱ 期 临 床 研 究 虽 然 表 现 出 了 与 卡 培 他 滨 的 协 同 作 用 ，但 是在X-PECT 研究中却并没有重复出这样的结果，这说明，卡培他滨用于治疗难治性 mCRC 患者可能并不是选择，不 能体现出卡培他滨与 perifosine 的协同 作用。