摘要号 LBA5000

　　厄洛替尼维持治疗 晚期卵巢癌未显效

　　多 中 心 、随 机Ⅲ 期 研 究GCIG/EORTC-GCG 研 究 ） 针 对 835 例 高 危Ⅰ 期 或Ⅱ ~ Ⅳ 期 卵 巢 上 皮 癌 、输 卵管 癌 或 原 发 性 腹 膜 癌 患 者 ，在 基 于 铂 类 方 案 一 线 化 疗 后 ，未 进展者随机接受厄洛替尼维 持 治 疗 2 年 或 观 察 ，中 位 随 访 51 个 月 后 的 结 果 显 示 ，25%的患者因厄洛替尼的毒性 反 应 而 停 止 治 疗 ，维 持 治 疗并未改善患者生存。　　

　　■外国点评•摘要号 LBA5000、LBA5002

　　合理应用分子靶向治疗

　　美国 Fox Chase 癌症中心 Seiden

　　我们已认识到，细胞通过原癌基因 和抑癌基因的相互作用，经多种途径获 得发展成癌症的能力，而针对这些途径 及其中信号分子的靶向治疗应运而生， 成为肿瘤有效的治疗方法之一。25 年 来，在靶向治疗如火如荼的时代，卵巢 癌的生存情况并无特别改变。

　　GCIG/EORTC-GCG 研究和AURE- LIA研究均是随机入组的患者，均无进 展生存（PFS）作为观察终点，浆液性卵 巢 癌 患 者 的 比 例 分 别 为 62% 和 86% 。 GCIG/EORTC-GCG 研究显示无论 PFS 还是总生存（OS），维持治疗组和观察组 均无显著差异。其实该结果我们或许 能预测到，在卵巢癌中有关靶向 EGFR 的小分子抑制剂或抗体的大多数Ⅱ期 研究都是阴性或接近阴性的结果，卵巢 癌中 EGFR 的激活性突变很罕见。

　　AURELIA 研 究 的 设 计 则 更 为 合 理 ：卵 巢 恶 性 肿 瘤 一 直 被 认 为 是 一 种 依 赖 于 血 管 生 成 的 肿 瘤 ，可 表 达 高 水 平的血管内皮生长因子（VEGF）；贝伐 珠单抗单药在铂类耐药的卵巢癌细胞 中有显著的活性；另外，作为复发卵巢癌 和 一 线 辅 助 治 疗 的 Ⅲ 期 临 床 试 验（包 括 GOG-0218 研 究 、ICON7 研 究 和 OCEANS 研究）已证实，在传统化疗中 加用贝伐珠单抗可有效延长卵巢癌患 者 的 PFS 期 。 研 究 显 示 联 合 治 疗 组 PFS 改善了 3.3 个月（P＜0.001）。

　　基 因 研 究 发 现 ，浆 液 性 肿 瘤 中 存 在 多 种 肿 瘤 抑 制 因 子 失 活 ，特 别 是 所 有肿瘤 P53 缺失，导致细胞周期紊乱；92% 的肿瘤同时伴杂合性缺失（LOH）或 OPCML（一种肿瘤抑制因子）基因表 观 遗 传 学 沉 默 ；50% 的 肿 瘤 同 时 伴 BRCA 1/2（或相关通路基因）缺失。可 问 题 是 ，卵 巢 癌 患 者 中 并 无“ 成 组 ”基 因 相 似 的 患 者 ，没 有 明 确 的“ 标 志 性 ” 的 分 子 生 物 标 志 物 ；而 成 功 的Ⅲ 期 靶 向药物试验应入组具有相似分子特征 的 大 量 患 者 。 那 么 ，停 止 卵 巢 癌 所 有 的 分 子 靶 向 治 疗 临 床 研 究 是 否 合 理 ？ 我 想 这 有 悖 于 伦 理 ；我 们 应 进 行 更 多 的 基 因 研 究 ，寻 找 一 种 高 度 预 测 性 的 生物标志物；探索更新的治疗策略，更 广泛地考虑预防、免疫治疗、肿瘤发生 等方面的研究。

吴小华

　　■中国点评•摘要号 LBA5000

　　靶向药物维持治疗还待研究

　　复旦大学附属肿瘤医院 吴小华

　　既 往 研 究 显 示 ，55%~98% 的 晚 卵巢癌患者中存在 EGFR 的过表达，并 与治疗转归间存在关联。该现象提示针对 EGFR 通路的治疗有可能为卵巢癌 患 者 改 善 生 存 预 后 提 供 新 的 选 择 ， 且类似的治疗策略已在肺癌及肠癌等其 他 上 皮 性 癌 中 获 得 成 功 。 目 前 ，临床 上 常 用 的 针 对 EGFR 信 号 传 导 通 路 的抑制剂主要包括小分子酪氨酸激酶 抑 制 剂（如 吉 非 替 尼 、厄 洛 替 尼 等）以 及针对 EGFR 的单克隆抗体（如西妥昔 单抗等）。

　　70% 卵 巢 癌 一 线 治 疗 完 全 缓 解 后 会在 19 个月左右复发，既往细胞毒性 药物或内分泌治疗作为巩固或维持治 疗未能使患者总生存（OS）获益。该研 究 首 次 引 入 了 靶 向 药 物 作 为 维 持 治 疗 ，但 结 果 否 定 了 厄 洛 替 尼 在 卵 巢 癌 维 持 治 疗 中的作 用 ，与 既 往 卵 巢 癌 中 EGFR 靶 向 治 疗 的Ⅱ 期 试 验 结 果 相 一致 。 值 得 注 意 的 是 ，该 项 研 究 在 针 对EGFR 表 达 或 突 变 情 况 的 亚 组 分 析 中 并未发现可能受益的人群。在受试者 入组时，该研究没有对 EGFR 表达或突 变的情况做出限制，共 835 例患者接受 随 机 化 ，主 要 终 点 为 PFS。 随 访 51 个 月 后 显 示 ，厄 洛 替 尼 维 持 组 与 观 察 组 的 中 位 PFS 期 分 别 为 12.7 个 月 和 12.4 个 月（P= 0.525）。 分 子 水 平 的 研 究 显 示 ，EGFR 突 变 患 者 的 比 例 ＜1% 。 将 维持或巩固治疗作为防治卵巢癌复发 的 策 略 还 有 待 进 一 步 探 索 ，目 前 只 有 紫 杉 醇 单 药 维 持 治 疗 取 得 了 7 个 月 PFS 期的获益证据。
 

　　摘要号 LBA5002

　　联合贝伐珠单抗改 善复发卵巢癌患者 PFS

　　法国一项随机Ⅲ期研究AURELIA）纳入 361 例铂类 耐 药 复 发 卵 巢 癌 患 者 ，随 机 给 予 其 标 准 化 疗（脂质 体 多 柔 比 星 、托 泊 替 康 或 紫 杉 醇 周 疗）或 联 合 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 ，标 准 化 疗 失 败 的 患 者 允 许 接 受 贝 伐 珠 单 抗 单 药 治 疗。中位随访 13.5 个月的结 果 显 示 ，化 疗 联 合 贝 伐 珠 单 抗治疗较单纯化疗显著改善 无 进 展 生 存（PFS）期（6.7 个 月 对 3.4 个 月 ，P＜0.001）和 客 观 缓 解 率（ORR，30.9% 对12.6%，P = 0.001）。
　　

　　■中国点评•摘要号 LBA5002

　　“成功”背后的争议

　　复旦大学附属肿瘤医院 吴小华

　　贝伐珠单抗是一种针对血管内皮 生 长 因 子（VEGF）的 人 源 化 单 克 隆 抗 体 ，通 过 抑 制 肿 瘤 血 管 生 成 而 产 生 抗 肿瘤的作用。Ⅲ期试验已证实贝伐珠 单抗能改善一线治疗患者（GOG-0218 研 究 与 ICON7 研 究）及 铂 类 敏 感 复 发 性卵巢癌患者（OCEANS 研究）的 PFS。 AURELIA 研究将贝伐珠单抗的受益 人 群 再 次 拓 宽 ，首 次 报 告 标 准 化 疗 基础上联合贝伐珠单抗能将铂类耐药 复发性卵巢癌患者的 PFS 期延长达 3.3 个月。

　　尽管贝伐珠单抗在上皮性卵巢癌 中的 4 项Ⅲ期临床试验均获得了成功， 但围绕贝伐珠单抗的临床应用仍存在一 些 争 议 ，关 键 问 题 是 对 研 究 终 点 及 成本效益的解读。尽管 OS 仍作为临床 试验终点的金标准，PFS 越来越多地被 选 择 作 为 替 代 终 点 ，但 因 后 续 治 疗 的 影响，时常会出现 PFS 获益并不能转化 为 OS 获益的情况，这使人们在一定程 度上开始质疑替代终点的有效性。

　　另 外 ，美 国 研 究 人 员 进 行 的 贝 伐 珠 单 抗 在 一 线 治 疗 中 的 经 济 学 分 析 提 示 ，贝 伐 珠 单 抗 并 不 具 有 成 本 效 益 。 基 于 对 这 些 问 题 的 不 同 认 识 ，药 品 管 理 当 局 对 贝 伐 珠 单 抗 的 态 度 可 能 是 截 然 相 反 的 ，如 美 国 食 品 与 药 物 管 理 局（FDA）与 欧 洲 药 品 管 理 局（EMEA）的态度。