胡夕春

　　临床肿瘤学领域的重大进展都会在每年一度的 ASCO 年会上得以报 道，并有专家点评。2012 年 ASCO 年会于 6 月 1-5 日在芝加哥召开，围绕 “Collaborating to Conquer Cancer”为主题展开了讨论，对于乳腺癌尤其是人 表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌的治疗研究再次成为讨论的热点。　　

　　曲妥珠单抗是新辅助基石，双靶向是趋势

　　近 10 年来，分子靶向药物的出现给肿瘤治疗带来 了 革 命 性 进 展 ，其 联 合 化 疗 大 幅 提 升 了 肿 瘤 治 疗 疗 效。在乳腺癌新辅助治疗中，分子靶向药物的应用也 日趋受到重视，首个抗 HER2 靶向药物曲妥珠单抗（赫 赛汀®）在肿瘤退缩、降期保乳、改善生存等方面起到了 积极推动作用，堪称现代治疗模式下的“明星”药物。

　　本 届 年 会 上 ，加 拿 大 Andre Robidoux 教 授 报 告 了 NSABP B-41 研究情况。该研究旨在 HER2 阳性可手术 乳腺癌患者的新辅助化疗时，比较采用拉帕替尼（L）替 代曲妥珠单抗（T）或联合 TL 治疗是否可获得更高的病 理学完全缓解（pCR）率。入组患者随机分为 T、L 或 TL 三组，每组均给予标准化疗方案 AC→Pw[AC 方案 4 周期 后序贯每周紫杉醇 80 mg/m（2 d1、8、15），共 4 周期]。T 组 在 Pw 治疗同时联合 T；L 组在 Pw 同时联合 L；TL 组在 Pw 同时联合 T 和 L，治疗均至手术。术后患者均接受 T 总疗 程 1 年的治疗计划。结果显示，529 例患者中有 519 例患 者可评价 pCR，T 组、L 组和 TL 组的 pCR 率分别为 52.5%、53.2%及 62%，激素受体（HR）+或 HR-患者的 pCR 率相 似，表明在新辅助化疗中加用拉帕替尼并无优势。

　　纵观迄今已报道的曲妥珠单抗和拉帕替尼的 5 项 新辅助治疗乳腺癌研究中，比较拉帕替尼和曲妥珠单 抗联合治疗早期乳腺癌的Ⅲ期随机试验 GeparQuinto 在2012 年《柳叶刀•肿瘤学》正式发表。结果显示，含曲妥 珠单抗组患者的 pCR 率显著优于含拉帕替尼组（ypT0， ypN0；OR=0.68，P=0.04），含拉帕替尼组在其他亚组的 pCR 率也同样处于劣势，较含曲妥珠单抗组获得的肿 瘤消退比例更少（P=0.02）。该结果为曲妥珠单抗优效于拉帕替尼提供了 1 级证据，表明蒽环类、紫杉类药物 联合曲妥珠单抗新辅助治疗较联合拉帕替尼可获得更 高的 pCR 率。另外，在所有Ⅱ期研究中，除 CHER-LOB 试验外，NeoALTTO 等研究都至少在数值上支持曲妥珠 单抗较拉帕替尼可获得较高的 pCR 率。

　　同时，NSABP B-41 研究也显示拉帕替尼和曲妥珠 单抗双靶向药物联合应用较单个靶向药物的 pCR 率有 大提高，但尚未达统计学差异。而 NeoALTTO 研究则显 示双靶向药物联合组的 pCR 率显著高于单个靶向药物 组（P=0.0001）。在探讨多西他赛（T）联合单药曲妥珠单 抗（H）或单药帕妥珠单抗（P）或联合双靶向药物的新辅 助治疗 NeoSphere 研究中，结果也显示两个靶向药物联 合的 THP 方案较单个靶向药物 TH 和 TP 方案显著改善 患者 pCR 率，各方案在严重毒副作用方面无差别。

　　由此可见，曲妥珠单抗处于 HER2 阳性乳腺癌新辅 助治疗的基石地位，双靶向药物联合可能是未来治疗 方法的发展趋势。

　　曲妥珠单抗仍旧是转移乳腺癌治疗基石

　　加拿大 Karen A. Gelmon 教授在此次 ASCO 年会上 发表了 MA.31/GSK EGF 108919 试验的中期数据。该研 究旨在比较紫杉类联合拉帕替尼或曲妥珠单抗一线治 疗 HER2 阳性转移性乳腺癌患者的疗效，因Ⅲ期试验结 果已显示曲妥珠单抗的明显优势，研究安全监测委员 会建议披露结果。在意向治疗人群（ITT）中，拉帕替尼 组的中位无进展生存期（PFS）为 8.8 个月，曲妥珠单抗 组中位 PFS 为 11.4 个月（HR=1.33，P=0.01）。中心实验 室确认的 HER2 阳性亚组患者分析中，曲妥珠单抗组的PFS 较拉帕替尼组延长了 4.7 个月（P=0.003，图 1）。在安全性方面，拉帕替尼组的相关不良事件较曲妥珠单抗组更多，腹泻、皮疹和厌食在拉帕替尼组患者中更频发。拉帕替尼组的严重不良事件如腹泻和中性粒细胞减少性发热也较多。由此可见，在紫杉类为基础的一 线治疗中增加曲妥珠单抗的疗效优于加入拉帕替尼。

　　回顾自曲妥珠单抗上市以来用于 HER2 阳性复发转 移 乳 腺 癌 的 临 床 研 究 ，两 项 关 键 性 试 验 H0648g 和M77001 显示了曲妥珠单抗一线联合紫杉类治疗此类患 者的显著临床获益，改善了生活质量，提供了更长生存期。BCIRG007 研究中，含曲妥珠单抗方案（TH 或 TCH） 的缓解率均为 72%，至疾病进展时间基本在 11 个月，中 位 OS 均超过 3 年（37.4 个月和 37.1 个月），可见曲妥珠单 抗仍是目前 HER2 阳性乳腺癌一线治疗的标准药物。

　　因此，Von Minckwitz Gunter 教授在讨论中总结道：曲妥珠单抗在不同阶段的乳腺癌治疗中活性均优于拉帕替尼，本届ASCO 年会的两项研究报道为此进一步增 添了证据，阐明曲妥珠单抗不仅在 HER2 阳性早期乳腺 癌治疗中有优势，在晚期疾病的治疗中也同样有优势。

　　T-DM1 是未来之星

　　曲妥珠单抗 emtansine（T-DM1）是首个抗体—药物 偶联物，本届 ASCO 年会对其的首次完整描述是一大亮 点。T-DM1 以曲妥珠单抗通过 HER2 受体作为靶点， 导引细胞毒性药剂 emtansine 进入癌细胞内，以起到更 强大的肿瘤杀伤作用。T-DM1 在血液循环中稳定，仅 在 HER2 阳性肿瘤细胞中才释放出化疗药物，是一个真 正意义上的“神奇子弹”（magic bullets）。

　　Kimberly L. Blackwell 教授在年会上报告了 T-DM1 临床试验 EMILIA 的中期分析结果，引起了极大关注。 该 项 国 际 性 、随 机 、开 放 标 签 Ⅲ 期 研 究 比 较 了 单 用T-DM1 或卡培他滨联合拉帕替尼（XL）治疗 HER2 阳性 转 移 性 乳 腺 癌 患 者 的 疗 效 。 研 究 纳 入 的 991 例 患 者 HER2 状态均为 IHC3+和（或）FISH+，且先前接受过曲 妥珠单抗和紫衫类药物治疗，随机分为 T-DM1 组（3.6 mg/kg）或 XL 方案组（X 1000 mg/m2，bid，d1~14；L 1250 mg，qd），每 3 周用药，治疗直至疾病进展或出现不可耐 受毒副作用。T-DM1 组和 XL 组的中位随访时间分别 是 12.9 个月和 12.4 个月。

　　结果显示，T-DM1 组较 XL 组的 PFS 显著延长（9.6个月对 6.4 个月，P＜0.0001，图 2），各亚组 PFS 获益结果一致（除≥65 岁外）；在 OS 率方面，T-DM1 组和 XL 组的1 年 OS 率分别是 85% 和 77% ，2 年 OS 率分别是 65% 和48% ，T-DM1 组患者中位 OS 与 XL 组的 23.3 个月相比（HR=0.621，P=0.0005）有显著延长，但组间差异还是略 低于事先定义的终止试验的统计学阈值（P=0.0003 或 HR=0.617），因此该试验还不可以提前终止，我们期待 最终分析结果。研究中，T-DM1 组患者的耐受性良好， 无预期外的不良事件发生。

　　由此可见，T-DM1 是晚期乳腺癌有效、安全的治疗 药物，正如 Louis M.Weiner 教授在讨论中阐述，EMILIA 试验的临床意义在于对曲妥珠单抗难治性 HER2 阳性 转移性乳腺癌寻找到了一种有效的新疗法，T-DM1 是 一种新的抗体药物共轭物，可帮助有更多治疗选择需 求的 HER2 阳性乳腺癌患者。未来，在欧盟的研究将会 确定如何最好地应用该药物及相关的药物。

　　小 结 尽管曲妥珠单抗已上市十余年，但上述 临床试验从不同角度验证了其仍是 HER2 阳性乳腺癌 治疗的重要基石。在曲妥珠单抗基础上进行的肿瘤 分子诊断、癌基因分子分型、新型药物探索、适应人群 的 个 体 化 治 疗 及 多 学 科 合 作 研 究 ，将 不 断 延 伸 和 发 展 ，相 信 随 着 新 型 药 物 的 问 世 和 肿 瘤 治 疗 模 式 的 转 变，人们对疾病本质的认识会日渐清晰，目前面临的 乳腺癌及其他恶性肿瘤治疗领域亟待解决的难题终 将被一一攻破。