宋鑫 

摘要号 LBA8500　　

　　又 一 BRAF 抑 制 剂dabrafenib 治 疗 晚 期 黑色素瘤有效

　　德 国 一 项 多 中 心 、开 放 标 签 、随 机 Ⅲ 期 研 究 BREAK-3 以 250 例 未 经 治 疗 的 不 可 切 除 Ⅲ ~ Ⅳ 期 BRAFV600E 突变黑色素瘤患者 为 对 象 。 结 果 显 示 ，与 达 卡 巴 嗪（DTIC）治 疗 相 比 ，dab⁃ rafenib（选 择 性 BRAF 抑 制 剂）治 疗 显 著 改 善 了 患 者 的 无 进 展 生 存（PFS）期（5.1 个 月对 2.7 个月）和客观缓解率（ORR，53%对 19%），但总生 存（OS）数据尚不成熟。

　　■外国点评•摘要号 LBA8500

　　黑色素瘤的治疗：柳暗花明

　　美国乔治敦-隆巴迪综合癌症中心 Atkin

　　过去在恶性黑色素瘤的治疗方面， 有效的治疗手段屈指可数，其研究领域 也令人失望。数年前，这一情况开始出 现改变，免疫制剂 ipilimumab 的单药二 线治疗及其联合 DTIC 的一线治疗改善 了患者的 OS。而另一种 BRAF 抑制剂 vemurafenib 也被证实与 DTIC 相比，有 改善患者 OS 的作用。

　　本次大会公布的 BREAK-3 研究设 计较佳，化疗组患者在疾病进展后可交 叉至另一组，可能避免了患者暴露于疗 效较差的药物。但该研究的样本量相 对 较 小 ，对 其 统 计 学 效 力 可 能 有 所 影 响 。 研 究 结 果 显 示 dabrafenib 较 DTIC显 著 提 高 了 疗 效 ，其 肿 瘤 退 缩 情 况 与 vemurafenib 相似。由于广泛的组间交 叉，该研究的 OS 计算较为困难。尽管 该研究没有 OS 的数据，但其结果可能 也与 vemurafenib 相似。

　　该研究中患者对 dabrafenib 治疗的 耐受性较好，严重毒性反应及治疗中断 较少（3%）。结合其他研究结果可见，dabrafenib 的毒性反应谱与 vemurafenib 不同，光毒性反应发生率显著低于 ve⁃ murafenib（3% 对 41%），造 成 毒 性 反 应 差异的原因值得进一步研究。由于与 vemurafenib 疗效相似，毒性反应的差异 可能最终决定这两种药物的医师选择。

　　■中国点评•摘要号 LBA85

　　BRAF 抑制剂还有待进一步研究

　　云南省肿瘤医院生物免疫治疗中心 宋鑫

　　约 50% 皮 肤 黑 色 素 瘤 患 者 的 瘤组 织 中 存 在 BRAFV600E 突 变 ，因 此 对 BRAF 抑制剂的研究，一直是恶性黑色 素瘤治疗领域的热点。该前瞻性临床研 究 证 实 ，以 BRAF 为 靶 点 的 抑 制 剂dabrafenib 可 显 著 延 长 晚 期 转 移 性 BRAF 突 变 患 者 的 PFS 期 ，提 高 ORR， 使 dabrafenib 有 望 成 为 继 vemurafenib 之后的又一选择。但该研究暂时没有可 延 长 OS 期 的 证 据 ，且 dabrafenib 引起 的 皮 肤 毒 性 发 生 率 仍 较 高 。 因 此 ， 其临床应用价值还有待进一步研究数据的支持。

　　随着目前研究的进展，BRAF 靶向 药 物 的 疗 效 越 来 越 得 到 人 们 的 肯 定 。 临床上 BRAF 突变检测应被列为恶性 黑 色 素 瘤 患 者 的 常 规 检 查 ，以 便 更 好 地指导临床用药。

摘要号 LBA8509

　　新型 MEK 抑制剂可改善晚期黑色素瘤患者生存　

　　法 国 Ⅲ 期 研 究（MET⁃ RIC） 表 明 ，对 于 BRAFV600E 突 变 的 晚 期 或 转 移 性 黑 色 素 瘤 患 者 ，与 标 准 化 疗（达 卡 巴 嗪 或 紫 杉 醇）相 比 ，新 型 MEK 抑制剂 trametinib 可 显 著 延 长 PFS 期（4.8 个 月 对 1.4 个 月 ，HR=0.44）和 OS 期（HR=0.53）。

　　■外国点评•摘要号 LBA8509

　　MEK 抑制剂：希望的曙光

　　美国卡尔马诺斯癌症研究所 Lorussos

　　BRAF 抑制剂的发现是一项重大突 破。尽管如此，仍有许多使用 BRAF 抑 制剂的患者出现耐药和复发。显然，黑 色素瘤的治疗及患者预后仍有进一步改 善的空间。那么，新型 MEK 抑制剂是否 可以成为黑色素瘤治疗策略的一部分？

　　METRIC 研究给出了肯定的答案， 其针对此前未用过 BRAF 抑制剂的晚期 或转移性 BRAF 突变黑色素瘤患者。我 们发现 trametinib 可显著改善患者的中 位 PFS 期 及 OS 期 ，令 人 兴 奋 。 Tra⁃ metinib 在总有效率（ORR）方面也显著 优于化疗（22%对 8%），但是与 BRAF 抑 制剂不同，有显著更多的患者出现了疾病进展。我要指出的是，研究中发生了组间交叉，一些接受标准化疗的患者交 叉到了 trametinib 组，这对 OS 的结果产 生了影响。尽管如此，MEK 抑制剂组仍 在 OS 方面较优。因此，我们需要排除交 叉因素的影响之后，明确这一 OS 优势是 否仍然存在。

　　尽管该研究结果令人振奋，我们仍需 进一步研究其耐药机制，以推动黑色素瘤 治疗领域更快地发展。对有效患者的活 检组织进行回顾性研究，可能有助于明确 耐药机制，帮助我们筛选潜在的治疗对 象，并对药物治疗进行调整。同时，权衡 伦理与学术，对于我们是否需要开展没有 组间交叉的 BRAF 突变黑色素瘤随机Ⅲ期研究这一问题，还需要进一步讨论。

　　■中国点评•摘要号 LBA8509

　　MEK 抑制剂崭露头角

　　云南省肿瘤医院生物免疫治疗中心 宋鑫　

       转 移 性 黑 色 素 瘤 患 者 预 后 较 差 ，虽然许多化疗药物（包括达卡巴嗪、紫 杉 醇 和 替 莫 唑 胺）均 在 单 药 及 联 合 化 疗治疗转移性恶性黑色素瘤中显示出 活 性 ，但 其 有 效 率 较 低 ，疗 效 并 不 显 著 。 随 着 2011 年 BRAF 抑 制 剂 vemu⁃ rafenib 和 抗 细 胞 毒 T 淋 巴 细 胞 抗 原 4（CTLA-4）的单克隆抗体 ipilimumab 获 得 FDA 批 准 ，转 移 性 黑 色 素 瘤 的 治 疗 取 得 了 突 破 性 进 展 ，但 其 后 续 出 现 的 耐 药 、再 发 肿 瘤 及 毒 性 反 应 等 问 题 也同样不容忽视。

       针对 BRAF 突变的晚期或转移性 黑 色 素 瘤 患 者 的 首 个 MEK 抑 制 剂 trametinib 的 研 究 证 实 ，与 标 准 化 疗 相 比，trametinib 无论在生存期还是客观缓 解率方面都具有显著优势。值得指出的 是，trametinib 治疗组中无一例患者出现 皮肤鳞状细胞癌，与 vemurafenib 相比， trametinib 在减轻毒性反应方面表现出 更大的优势。相信随着后续研究的进 展，人们对其临床价值会更加期待。