团结合作，战胜癌魔 

　　2012 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的主题为“Collaborating to Conquer Cancer（合作战胜 癌症）”。

　　从宏观上说，这一主题有以下三层含义。第一，在临床实践中，恶性肿瘤的多学科综合诊断与治 疗是永恒的主旋律。第二，在临床试验和转化性医学研究中，国际、国内多中心合作已成为主流；同时， 在具体每项临床研究或转化性研究中，临床研究医师、研究护士、医药工业、受试者/家属、临床试验 质量管理规范（GCP）管理机构、医学伦理委员会、实验室研究人员、技术员和转化医学研究者等的精诚 合作，是我们取得成功的关键。第三，通过政府主管部门、医疗保险行业、医药企业、慈善机构、肿瘤健 康教育机构和各种发达的网络服务系统等的通力合作，有望使我们为每位肿瘤患者提供人性化、个体 化的最佳医疗服务。

　　而从微观上说，对于分子靶向个体化治疗失败后的肿瘤患者，我们也需采取全身治疗手段（原靶 向治疗药物、新的靶向治疗药物和细胞毒性药物等）及局部治疗手段（手术、放疗和各种介入治疗）的灵 活联合以克服耐药性，从而尽可能地长时间控制癌症。那么，我们不妨以今年 ASCO 年会晚期非小细 胞肺癌（NSCLC）分子靶向个体化治疗为例，看看如何实现“Collaborating to Conquer Cancer”。

　　EGFR TKI 分子靶向治疗

　　LUX-Lung3 研究

　　LUX-Lung3 研究是一项比较阿法替尼（afatinib）与 培美曲塞/顺铂一线治疗表皮生长因子受体（EGFR）基 因突变晚期肺腺癌患者疗效与安全性的多中心随机 对照Ⅲ 期临床研究。共 345 例患者按 2 ︰ 1 的比例接 受了随机分组。

　　按独立疗效委员会的评价，对于所有患者，afatinib 组与化疗组的中位无进展生存（PFS）期分别为 11.1 个 月和 6.9 个月（HR=0.58，P =0.0004）。而对于 EGFR 常 见突变（Del19/L858R）患者，两组的中位 PFS 期分别为13.6 个月和 6.9 个月（HR=0.47，P ＜0.0001）。

　　按研究者的评价，两组客观缓解率（ORR）分别为69.1%和 44.3%（P ＜0.001）；按独立疗效委员会的评价， 两组 ORR 分

　　别为 56.1%和 22.6%（P ＜0.001）。对于 EG⁃ FR 常见突变患者，按两种方法评价的 ORR 分别为 75.0% 和 43.3%（P ＜0.0001），60.8%和 22.1%（P ＜0.0001）。

　　此外，afatinib 组至肺癌相关症状（咳嗽、气促和疼 痛）恶化的时间显著优于化疗组。安全性数据与以往 afatinib 研究相吻合。

　　点评 Afatinib 为第二代不可逆 EGFR 酪氨酸激酶 抑 制 剂（TKI），抑 制 EGFR 和 人 表 皮 生 长 因 子 受 体 2（HER2），同时对继发耐药 T790M 突变也有一定疗效。

　　LUX-Lung3 研究是第一项头对头比较 afatinib 与培 美曲塞/顺铂一线治疗 EGFR 突变晚期 NSCLC 的多中心 Ⅲ期随机对照研究（RCT），其研究设计和主要研究终点 与 NEJGS002、WJTOG3405、EURTAC 和 OPTIMAL 研 究 相似，虽然 LUX-Lung3 研究采用的方案是一线含铂双 药化疗里最强的方案——培美曲塞/顺铂，但其仍然取 得了阳性结果。

　　不过，有关该研究，目前还有几个值得我们注意的问 题。①总生存（OS）结果还有待进一步观察。②该药对 EGFR 基因外显子 19 与 21 之外的少见突变患者的疗效也 优于化疗吗？对此问题，该研究还没有公布具体的细节。

　　③ 与前几项探讨 EGFR TKI 一线治疗 NSCLC 的研究不 同，该研究接受了独立疗效委员会的评价，并且结果显示 afatinib 疗效的阳性结果较稳健。不过，为了表明该药对 EGFR 和 HER2 的双重抑制作用，头对头比较其与其他 TKI 的 RCT 目前已经启动。④除了对 EGFR 突变患者一 线治疗有效外，我们可能更看重的是该药能否克服继发耐 药 T790M 突变者耐药性的问题。例如，afatinib+西妥昔单 抗方案，在Ⅱ期单组临床研究里已初步显效，还有待Ⅲ期 RCT 的进一步证实。　　

　　FAST ACT2 研究　

　　FAST ACT2 研 究 是 一 项 在 一 线 吉 西 他 滨/铂 类 化疗 间 歇 期（d15～d28）加 入 厄 洛 替 尼 治 疗 晚 期 NSCLC 的安慰剂随机对照多中心

　　Ⅲ期临床研究。对于 451 例 患 者 ，两 组 的 中 位 PFS 期 分 别 为 7.6 个 月 和 6.0 个 月（HR=0.57 ，P<0.0001）。

　　点评 西方学者认为该研究既探讨了一线化疗间歇 期加入厄洛替尼治疗的作用，也研究了厄洛替尼维持治疗 的疗效。

　　理论上说，这种对 EGFR 敏感突变者给予一线吉西他 滨/铂类治疗、同时在化疗间歇期加入厄洛替尼的模式，，获得阳性结果的意义不大。这是因为一线 TKI 单药治疗EGFR 敏感突变者就足以取得显著疗效，此时联合化疗有 点“画蛇添足”。因此这不能改变目前的临床实践。研究 者期望该研究里的 EGFR 野生型患者能获得疗效和生存 期的优势。若果真如此，则该研究有可能改变 EGFR 野生 型患者一线治疗的临床实践，成为一项里程碑式的临床研 究。不过目前有关肿瘤标志物的分析正在进行中。OS 数 据也尚不成熟。

　　说起来，该研究也颇有意思。如果当初研究者将其 设计为完成 6 周期化疗和间歇期（d15~d28）增加的厄洛替 尼治疗就结束，然后观察至病情进展，结果又会怎样呢？

　　WJTOG3405 和 OPTIMAL 研究　　

　　WJTOG3405 研究更新后的总生存（OS）数据显示，吉非替尼组与化疗组的 OS 期分别为 35.5 个月和 38.8 个 月，死亡风险比（HR）为 1.185，没有显著差异。化疗组 患者在后续治疗中有 91% 接受了表皮生长因子受体- 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKI）治疗，而吉非替尼组61%接受了含铂双药化疗，所以该组 OS 没有优势。

　　此外，OPTIMAL 研究更新后的 OS 数据显示，厄洛 替尼组与化疗组的 OS 期分别为 22.69 个月和 28.85 个月（死亡 HR=1.08，P =0.80）。其中，厄洛替尼组只有 52% 的患者接受了后续的含铂双药化疗，而化疗组在后续 治疗中有 71%的患者接受了 EGFR TKI 的治疗。　　

　　点评 上述两项研究提示，既接受EGFR TKI治疗又接受 含铂双药化疗患者的OS最佳，其次为仅接受EGFR TKI治疗 的患者，最后为仅接受含铂双药化疗的患者。到目前为止，在 TKI 一线治疗EGFR 基因敏感突变者的随机对照研究（（RCT）中，， OS均未取得阳性结果，这可能是由于以下三方面原因。

　　首先，OS 不是主要研究终点，其对样本量的要求可能 要 远 超 过 采 用 无 进 展 生 存（PFS）作 为 研 究 终 点 时 的 要 求。其次，在 EGFR TKI 组和化疗组的后续治疗中，由于 EGFR TKI 组患者的依从性较差，其接受含铂双药化疗的 比例要低于化疗组患者接受 EGFR TKI 治疗的比例，这也 可能导致 TKI 组丧失了 OS 的优势。再其次，一线 EGFR TKI 治 疗 失 败 ，使 部 分 患 者 发 生 了 疾 病 暴 发（disease flare），从而没有机会接受含铂双药化疗。

　　这样的经验也告诉我们，当实施类似的临床试验时，研 究者和研究护士等应作好解释工作，保证一线治疗后两组接 近 100%的患者有信心接受交叉换组（cross over）治疗。而 ENSURE研究则有望克服这种一线治疗失败后患者对化疗依 从性差的问题。同时，如何个体化地处理一线EGFR TKI 治 疗失败后发生disease flare 的患者，也是当今肺癌临床实践 颇具挑战性的难题。

　　TAILOR 研究　　

　　TAILOR 研究是一项比较厄洛替尼与多西他赛二线治疗 EGFR 基因野生型非小细胞肺癌（NSCLC）患者 的Ⅲ期研究。

　　该研究的主要研究终点是评估多西他赛治疗 EG⁃ FR 基因野生型患者的 OS 优于厄洛替尼，而次要研究 终点则是 PFS、有效率、安全性和生活质量（QoL）。

　　该 研 究 的 意 向 治 疗（ITT）分 析 显 示 ，多 西 他 赛 组 与 厄 洛 替 尼 组 患 者 分 别 有 110 例 和 109 例 。 结 果 显 示，多西他赛组患者的 PFS 和有效率都显著优于厄洛替尼组患者。

　　点评 EGFR 基因突变患者接受厄洛替尼一线治疗（相关研究有 OPTIMAL 和 TORCH）有明显益处，那么二线 治疗的情况如何呢？

　　有人认为，二线治疗前患者不需要接受 EGFR 基因突 变检测。而 TAILOR 研究告诉我们，EGFR 基因野生型患 者接受二线厄洛替尼治疗，其PFS、客观缓解率（ORR）和疾 病控制率（DCR）等明显劣于传统二线化疗药物多西他赛。而 且 INTEREST 研 究 也 显 示 ，对 于 不 加 选 择 的 晚 期NSCLC 患者，吉非替尼与多西他赛“平分秋色”。因此我 们不能满足于这种不区分 EGFR 基因状态的治疗模式。 尽管 TAILOR 研究的 OS 数据还不成熟，但似乎仍在提示 我们：对患者在进行二线治疗前也必须进行 EGFR 基因突 变检测，EGFR 基因野生型患者的二线治疗存在个体化差 异，即单药化疗疗效优于EGFR TKI。

　　我国的一项多中心Ⅱ期研究 CTONG0806 比较的是培美曲塞与吉非替尼二线治疗 EGFR 基因野生型晚期NSCLC 患者的生存期、疗效和安全性，也在近日结束入 组，估计 1 年后会有初步结果，这将对 TAILOR 研究结果 进行进一步的补充。

　　不过，基于现有证据，2011 版《中国肺癌临床指南》与 卫生部制定的《原发性肺癌诊疗规范》仍推荐：EGFR TKI 可作为 EGFR 基因野生型或突变状态未明晚期 NSCLC 患 者的二线或三线治疗。

　　TKI 获得性耐药后的治疗策略　　

　　化 疗 +EGFR TKI 一 项 回 顾 性 研 究 显 示 ，78 例NSCLC 患者在获得性耐药进展后被分为化疗组（44 例） 与化疗+厄

　　洛替尼组（34 例），两组的 ORR 分别为 18%和41%（P =0.008），但 两 组 PFS 和 OS 没有显著差异（摘 要 号 7524）。在另一项病例对照研究中，与 TKI 治疗失败 后不再使用 TKI 者（16 例）相比，TKI+ 化疗者（25 例）的 TKI 治 疗 进 展 后 OS 期（14.5 个 月 对 2.0 个 月）和 肺 癌 诊 断后 OS 期（54.5 个月对 28.3 个月）均得到显著改善。

　　不 给 药 间 歇 期 后 再 用 EGFR TKI 24 例患者在不给药间歇期后再用 TKI 可获 3.3 个月的至疾病进展时间（TTP），间歇期＞6 个月者 TTP 显著优于间歇期≤6 个月者4.4 个月对1.9 个月）。（摘要号 7525）

　　局部治疗 在 184 例发生获得性耐药者中，18 例接 受局部治疗（脑转移灶局部治疗不包括在内），肺部病灶 接受局部治疗 15 例（射频消融 2 例、放疗 2 例、肺叶切除 2 例、楔形切除 1 例、全肺切除 3 例）、淋巴结放疗 1 例和肾 上腺切除 2 例。局部治疗后，中位 TTP、至接受全身治疗 时间、OS 期分别为 10、22、41 个月。（摘要号 7527）　　

　　继续使用 TKI 有研究提示，继续使用厄洛替尼延迟了化疗，其中 19 例（45%）延迟了其他全身治疗方案 3 个月 以上，9 例（21%）延迟了 12 个月以上。这说明部分 EGFR 突变者在获得性耐药后继续用 TKI 或局部治疗可延迟化 疗。这种惰性进展可能代表了持续的 EGFR 癌基因成 瘾。特别是耐药后无肿瘤相关症状的 EGFR 19 外显子缺 失（19 Del）者很可能推迟了其他全身治疗的进行。这种选 择策略有吸引力，改善了患者的生活质量。（摘要号7547）

　　点评 尽管本届年会有不少文章涉及了 TKI 获得性耐 药后治疗策略，也体现了年会主题“合作战胜癌症”（全身治 疗与局部治疗联合以克服耐药性），但这些研究明显存在不 足。包括回顾性、小样本量、单中心、缺乏随机对照；没能从 分子水平阐述其耐药机制；更没有涉及针对耐药分子的个 体化新型靶向治疗药物。不过可喜的是，西方和亚洲的研 究者正在联手进行 EGFR TKI 获得性耐药后的多中心随 机对照临床试验，如 ASPIRATION、IMPRESSION 研究，期 望早日实现“合作战胜癌症”的目标。

　　KRAS 基因突变患者的靶向治疗　　

　　这项探讨 selumetinib+多西他赛对比安慰剂+多西他赛二线治疗 KRAS 基因突变晚期 NSCLC 的双盲Ⅱ期 随机对照试验，主要研究终点为 OS，次要终点为 PFS、 ORR 和安全性等。

　　结果显示，87 例患者中，两组可供进行疗效分析的 病例数分别为 43 例和 40 例。两组 OS 期分别为 9.4 个月 和 5.2 个月（HR=0.80，P =0.2069）。但 selumetinib 组 PFS 期（5.3 个 月 对 2.1 个 月 ，HR=0.58，P =0.0138）和 ORR（37.2%对 0，P ＜0.0001）均显著优于安慰剂组。　　

　　点评 Selumetinib 是一种强效的 MEK1/2 抑制剂，首项Ⅱ期双盲随机对照试验显示了其对 KRAS 基因突变晚 期 NSCLC 患者的较佳疗效（PFS 和 ORR 等），很有希望和 前景，值得进一步研究（或与其他化疗药物联合）。西方人 种 NSCLC 的 KRAS 基 因 突 变 率 较 高（相 当 于 东 亚 人 种 NSCLC 的 EGFR 突变率）。因此如果 selumetinib 在Ⅲ期 RCT 中取得成功，则有望实现 KRAS 突变 NSCLC 患者的 个体化治疗。另外，结直肠癌等瘤种也存在一定比例的 KRAS 突变，是否也可对这些患者进行研究呢？