柳叶刀：MEK抑制剂Trametinib的Ⅱ期临床试验推荐剂量确定
《柳叶刀·肿瘤》（The Lancet Oncology）杂志2012年7月16日在线发表的一项研究确定了Trametinib的Ⅱ期临床试验的推荐剂量为2mg/d，这个剂量可以耐受并且副作用可以控制。
《柳叶刀·肿瘤》（The Lancet Oncology）杂志2012年7月13日在线发表的一项研究确定了Trametinib的Ⅱ期临床试验的推荐剂量为2mg/d，这个剂量可以耐受并且副作用可以控制。Trametinib对预期靶点具有抑制作用并且有临床活动，可作为单一用药和联合用药进行进一步开发。
抑制MEK可以阻止细胞增殖并且诱导细胞凋亡，因此，这个酶是抗肿瘤的一个关键靶点。Trametinib是一个选择性、口服用药的MEK1/MEK2抑制剂。该研究旨在确定在患有晚期实体肿瘤的患者中，Trametinib的最大耐受剂量和Ⅱ期临床试验的推荐剂量，并评价其安全性、药代动力学、药效学和有效率。
该研究为多中心的Ⅰ期临床研究，受试者为晚期实体肿瘤患者并且无脏器功能不全。研究分3部分：剂量递增以确定最大可耐受剂量；确定Ⅱ期临床试验的推荐剂量；评价药效变化。分析间断给药与连续给药方案。通过血样和肿瘤活检标本来评价药代动力学与药效变化。不良事件按照常规毒性标准进行定义，肿瘤疗效的检测基于《实体肿瘤疗效评价标准》。本研究在ClinicalTrials.gov注册，注册号码是NCT00687622。
该研究纳入了206名患者（中位年龄58.5岁，年龄范围：19—92岁）。剂量限制性毒性作用包括：皮疹（n=2），腹泻（n=1），浆液性中心性视网膜病（n=2）。最常见的与治疗有关的不良事件是皮疹或皮炎痤疮（n=165; 80%）和腹泻（87; 42%），大多数为1级和2级。最大耐受剂量是3 mg/d，Ⅱ期临床试验的推荐剂量为2mg/d。Trametinib的有效半衰期约为4天。以Ⅱ期临床试验的推荐剂量进行试验，药物暴露分析显示患者间的变异性较小并且谷峰比较小，为1.81。此外，贯穿整个给药间隔，血浆中的平均浓度较临床前的靶浓度高。试验中观察到了旁路抑制与临床活动，记录到了客观有效人数为21（10%）。
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