新分子靶点ROS1

　　来自美国麻省总医院（MGH）的肖（Shaw）首次报道了关于肺癌新分子靶点ROS1基因融合患者的Ⅰ期临床试验。

　　该研究采用分离信号的荧光原位杂交（FISH）方法，筛选出15例ROS1基因融合变异患者，接受克唑替尼（crizotinib）口服小分子抑制剂的治疗。14例患者可评价疗效。患者中位年龄54岁，仅1例为吸烟者，80%接受过一线到二线的治疗。结果显示，客观有效率达57.1%（8/14），8周疾病控制率达79%。

　　Shaw总结认为，ROS1融合是一类新的肺癌分子亚型，且药物crizotinib对此类肺癌非常有效。这项Ⅰ期临床研究正在扩大肺癌患者入组，研究药物剂量范围，并在向ROS1融合型的多形性胶质母细胞瘤、胆管癌等癌种的患者扩大入组。

　　研究点评者、来自美国纪念斯隆-凯特林癌症中心（MSKCC）的里利（Riely）教授指出，该研究反映了当前靶向药物研发的一个规律：发现靶点、发现药物、发现患者，从而构建一个分子亚型肺癌的个体化治疗模式。

　　这个观点与我国肿瘤学家吴一龙教授去年在《循证医学》杂志上提出的观点不谋而合，即确定肺癌的分子亚型及其靶向治疗模式需要具备三个条件：其一为明确的分子靶点（可被相应的技术检测筛选）；其二该分子靶点需要在患者中有一定的流行频率；其三存在明确有效的靶向药物。

　　针对ROS1的研究，我们期待明年在ASCO年会上再次看到显著进展，也期望该药物的适应证得到肯定，从而早日造福该类肺癌患者。

　　这项研究的成功也给临床的分子诊断带来新的挑战——临床筛选患者需要建立新的技术方法体系；需要常规检测的分子从EGFR、ALK、KRAS等扩展到ROS1，使得临床应用分子诊断越来越复杂。目前该临床试验使用的FISH方法尚未得到商业化。

　　KIF5B-RET基因融合靶点

　　来自美国达纳-法伯癌症研究所（DFCI）的卡佩莱蒂（Capelletti）报道，采用针对145个癌症相关基因的2574个外显子和14个常见融合基因进行的二代测序技术分析，从24例肺癌患者中发现1例非吸烟者存在KIF5B-RET融合变异。

　　该研究值得分析的是，通过对常规石蜡包埋组织（FFPE样本）采用靶向捕获再深度测序技术进行分子分型，发现在21个肿瘤相关基因中存在50种变异，高达83%（20/24）的肺癌存在1至7个驱动分子变异。研究同时发现，至少72%（36/50）的样本中存在EGFR、KRAS、BRAF、JAK2、CDK4、PI3K等具有潜在靶向药物的、临床密切相关的分子变异。

　　Capelletti继续对另外634例样本的分析发现了4种RET融合变体。异位表达RET融合蛋白的Ba/F3细胞对舒尼替尼、索拉非尼、vandetinib、ponatinib等药物较敏感。据此，研究者认为，RET基因融合会成为新的、潜在的分子亚型。

　　DFCI的奥纳尔德（Onard）领导的Ⅰ期临床试验，研究舒尼替尼在此类变异患者中的药物安全性以及靶向活性。该研究再次提出了二代测序技术（NGS）在临床标本中应用的可行性。

　　尽管如此，如何一次性检测肺癌中的多种分子变异仍然是本次ASCO年会上很多肿瘤学家关注的问题，特别是各种检测技术的组合优化很重要。

　　ALK TKI耐药机制多样化

　　来自美国科罗拉多（Colorado）大学的德贝勒（Doebele）分析了30个ALK阳性肺癌患者，获得19例耐药标本，其中16例有分子分析结果。研究发现，6例（40%）患者获得ALK二次耐药突变，包括F1174C、D1203N、G1269A、L1196M，其中1例突变合并ALK拷贝数增加；2例ALK FISH阳性但未见二次突变和拷贝数变化；1例ALK FISH转阴性；2例EGFR突变L858R且ALK FISH转阴性、2例ALK FISH阳性且ALK拷贝数增加；3例KRAS突变（2例ALK FISH阳性、1例ALK FISH阴性）。

　　该研究指出，ALK 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药机制同样复杂多样，包括ALK二次突变或（和）拷贝数增加、EGFR突变、KRAS突变等癌基因活化。研究者提出，为克服ALK TKI耐药，需要重新进行活检分析具体分子机制，以帮助选择耐药后治疗策略。

　　在教育专场中，同样来自Colorado的卡米（Camidge）指出，ALK TKI的耐药机制还可能包括其他旁路途径的活化，如EGFR、KIT受体的活化。可见，ALK TKI的耐药机制呈现多样化，需要在临床实践中进一步积累样本，分析耐药分子机制，为最终克服耐药所需的活检检测分子的内容和方法提供数据。