组织单位 中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO） 中国抗癌协会胃癌专业委员会 中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会

　　执笔人   北京大学肿瘤医院 沈琳 上海交通大学医学院附属瑞金医院 张俊　　

　　胃癌为我国高发消化道恶性肿瘤，总体预后不佳， 亟待提高综合治疗效果。已证实，抗人表皮生长因子受 体 2（HER2）单克隆抗体曲妥珠单抗联合化疗在 HER2 过表达晚期胃癌患者中的疗效显著优于单纯化疗，这为 晚期胃癌的治疗提供了新选择。本专家共识将就 HER2 阳性晚期胃癌接受靶向治疗特别是曲妥珠单抗治疗中 的相关问题进行阐述。

　　HER2 在胃癌中的表达及其临床意义

　　由于胃癌与乳腺癌间的生物学差异，且胃癌的异质性 尤甚，同时 HER2 蛋白在胃癌细胞底侧膜和侧膜染色的特 征，在之前研究基础上针对胃癌的新评分标准被改良制定。 不过，HER2过表达作为胃癌预后判断标志物的价值，尚需 在统一评价标准的前提下，开展大样本研究加以明确。

　　抗 HER2 治疗的临床研究及证据

　　目前，以 HER2 为靶点的分子靶向药物主要包括：抗 HER2 单克隆抗体（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗）、小分子酪 氨酸激酶抑制剂（拉帕替尼）以及药物偶联抗 HER2 单克 隆抗体（曲妥珠单抗-DM1）。其中以曲妥珠单抗的临床 证据最为充分，包括多项Ⅱ期研究及Ⅲ期 ToGA 研究等。 ToGA 研究证实，曲妥珠单抗联合顺铂加氟尿嘧啶类标 准化疗方案，能显著提高 HER2 过表达胃癌患者治疗反 应率（47%对 35%，P=0.0017）、延长总生存期（13.8 个月 对 11.1 个 月 ，P=0.0046，HR=0.74）和 无 进 展 生 存 期（6.7 个月对 5.5 个月）；对于 HER2 高表达组（IHC 2+且 FISH 阳性或 IHC 3+），曲妥珠单抗联合化疗的中位总生存期 为 16.0 个月，单纯化疗则为 11.8 个月（HR=0.65）。

　　基于此，2010-2011 年，欧洲、美国及日本相继批准曲 妥珠单抗用于联合氟尿嘧啶类（5-FU 或卡培他滨）加顺 铂一线治疗 HER2 阳性转移性胃或胃食管连接部癌。目 前类似申请已递交至中国 SFDA。2011 年，中国卫生部公布的《胃癌临床诊疗规范》推荐，对 HER2 阳性胃癌患者可 考虑在化疗的基础上，联合使用曲妥珠单抗。

　　曲妥珠单抗治疗 HER2 阳性晚期胃癌的 中国专家建议

　　1.胃癌 HER2 表达状态评价

　　对拟接受曲妥珠单抗治疗的胃癌患者，治疗前必须 检测肿瘤 HER2 表达状态。胃癌组织 HER2 检测及判定 应在具备标准 HER2 检测条件并具有良好内、外部质量 控制的病理实验室，由具资质的实验室技术人员及病理 医师进行。胃癌 HER2 检测步骤、评价标准、病理报告及 相关注意事项参照《胃癌 HER2 检测指南》进行。HER2 检测方法主要包括免疫组织化学染色（IHC）及原位杂交 技术（ISH），相关检测需选用由 SFDA 批准的试剂盒。胃 癌细胞存在较高的异质性，HER2 表达多见于底侧膜或 侧膜，呈“U”型特征性表达，与乳腺癌不同，因此乳腺癌 HER2 评分标准不适用于胃癌。当 IHC 结果为 2+时，需 行原位杂交检测明确 HER2 基因扩增情况，以辅助判断 肿瘤 HER2 状态。目前胃癌标本 HER2 检测流程应参考《胃癌 HER2 检测指南》的推荐。检测方法应首选 IHC， 当 IHC 结果为 2+时，则进行 ISH 检测，IHC 结果为 0 或 3+ 时均不需要再行 ISH 检测。

　　其 他 值 得 注 意 的 问 题 建 议 在 所 有 晚 期 胃 癌 患 者 中，开展 HER2 的 IHC 检测。对胃镜活检标本而言，应避 开变性坏死部位。多点活检有助于提高检测准确性，数 量不必只限于 6~8 块。就目前文献报告的数据而言，中 国胃癌患者 HER2 阳性表达率不高，鉴于基因表达受转 录因子、甲基化、基因突变、翻译及翻译后修饰等多种因 素影响，阳性结果的判断还涉及检测方法、检测标本、结 果判断标准等多种因素。用 IHC 技术检测 HER2 蛋白表 达，受标本保存、蛋白变性、抗原修复、读片者判断等因 素影响，一定程度地影响了检出率。ISH 作为一种基因检测手段，无论 HER2 最后是否以蛋白形式表达，均可被检测。就此而言，ISH 似能补充更有价值的信息，但相对 较高的检测费用影响了常规应用。就诊断标准而言， HER2 阳性的判断在胃癌中界定的范围与乳腺癌不同。 目前可知的信息是，HER2 表达率越高，从曲妥珠单抗治 疗的获益越明显。从目前已有的数据可知，HER2 在肠 型胃癌及胃食管连接部癌中表达水平较高。故对肠型 胃癌和胃食管连接部癌，尤应重视 HER2 检测，对其中 IHC1+，结合患者疾病特征，可考虑行 ISH 检测。IHC1+ 且 ISH 阳性患者与抗 HER2 治疗疗效的关系，值得进一 步探索。需提醒外科医师注意的是，胃腔中的胃酸或消 化酶等可能降解膜蛋白，影响 HER2 检测结果的准确判 断，建议胃癌手术标本在离体后应尽早使用 10%中性缓 冲福尔马林（即 4%中性缓冲甲醛液）固定，以确保 HER2 检测结果可靠性。现有初步研究结果表明胃癌原发灶、 转 移 淋 巴 结 、远 处 转 移 灶 三 者 HER2 表 达 状 态 基 本 一 致。必要时，可通过检测转移淋巴结、转移灶准确判断 HER2 表达情况。

　　点击看大图

　　适合曲妥珠单抗治疗　　

　　2.曲妥珠单抗给药前筛查、治疗流程和不良反应

　　无法切除的进展期或转移/复发胃癌患者，在拟行曲 妥珠单抗联合顺铂加氟尿嘧啶类标准化疗方案前，须接 受筛查及全面评估（见上图）。

　　曲妥珠单抗应联合顺铂加氟尿嘧啶类标准化疗方 案治疗无法切除进展期或转移/复发胃癌患者时，曲妥珠 单抗剂量为负荷剂量 8 mg/kg（静脉滴注，90 min），维持 剂量 6 mg/kg（静脉滴注，30～90 min），每 3 周重复。每周 期用药开始前需常规进行病史、体格检查、血常规及血 生化评估。每 3 月行超声心动图或放射性心血管造影检 测 ，以 左 室 射 血 分 数（LVEF）为 心 功 能 评 估 主 要 指 标 。当 LVEF 较治疗前绝对值下降≥16%或低于正常范围且较治疗前绝对值下降≥10%时，应推迟曲妥珠单抗治疗4 周，并每 4 周复查 LVEF。若在推迟治疗后 4～8 周内 LVEF 恢复至正常范围或较治疗前绝对值下降≤15%时， 可重新开始曲妥珠单抗治疗。当累计推迟超过 8 周或中 断治疗 3 次以上时，应终止曲妥珠单抗治疗。当患者在 治疗过程中任何时间发生下列情况，应终止曲妥珠单抗 治疗：充血性心衰、左室功能明显降低、严重输注反应、 肺毒性及疾病进展。

　　曲妥珠单抗最常见不良反应包括心脏毒性、输注反 应和肺毒性。

　　3.晚期胃癌的二线治疗

　　曲妥珠单抗用于晚期胃癌二线治疗尚无明确临床依 据，但鉴于在一线治疗中的证据及晚期胃癌二线治疗的 获益，《NCCN 胃癌临床实践指南》也推荐曲妥珠单抗联合 化疗用于胃癌二线治疗。目前，可尝试将曲妥珠单抗用 于 HER2 过表达且既往未接受过抗 HER2 靶向治疗晚期 胃癌二线治疗，但需与患者充分沟通，并获取知情同意。

　　总之，目前中国晚期胃癌患者的预后差，曲妥珠单 抗 ToGA 研究的成功，让我们看到了晚期胃癌个体化治 疗的希望。明确胃癌分子分型，有望为患者制订更加个 体化的治疗策略，改善患者预后。希望借助于《HER2 阳 性晚期胃癌分子靶向治疗的中国专家共识》的推广，提 高临床医生和患者对 HER2 阳性晚期胃癌的关注，使更 多的中国胃癌患者获益。

　　（目前本共识正在广泛征集意见中，请将相关题 发 至 以 下 邮 箱 HER2CHN@yahoo.com.cn。 共 识 全 文 计划于近期公布于如下中国抗癌协会胃癌专业委员会 网站 http://www.cacagca.org，敬请关注。）且疗程更短，将带来更好的耐受性。