自1973年起，世界卫生组织（WHO）先后推出了3版肿瘤组织学分类，使各国的肿瘤病理术语趋于统一，促进了学术交流，推动了肿瘤事业的发展，膀胱肿瘤的组织学分类也在其中，本文主要就WHO膀胱肿瘤组织学分类作一简介，并对2004年WHO膀胱肿瘤分类中的要点进行解读。

　　1973年WHO推出了第一版膀胱肿瘤组织学分类，并在全球普及应用，在我国亦沿用很久。

　　1986年马尔姆斯特伦（Malmstrom）等依据组织结构和细胞形态的异型性将膀胱移行细胞癌分为1、2A、2B、3~4级四个级别，该分级模式成为1998年WHO和国际泌尿病理协会（ISUP）共识及1999年WHO膀胱癌病理分级的基础。

　　1998年WHO和ISUP提出的几点共识中，最重要的是将尿路上皮增生性病变分为尿路上皮扁平增生、尿路上皮乳头状增生两大类，再依据细胞核有无异型等进一步细分，同时提出了恶性潜能乳头状尿路上皮肿瘤的概念。这些变化均被1999年和2004年两版WHO膀胱肿瘤组织学分类所采纳。

　　2004年WHO第三版膀胱肿瘤组织学分类中将尿路上皮增生性病变归入非浸润性尿路上皮肿瘤谱系进行系统描述。

　　三版WHO膀胱肿瘤组织学的分类有某些共性，主要表现为：①三版分类主要是由来自世界各地的病理学家们经反复讨论后制定。在1999年和2004年的分类中，泌尿外科、肿瘤内科和基础研究领域的专家也参与了制定，认可度高；②各版分类均包括了上皮源性肿瘤、非上皮源性肿瘤、杂类肿瘤、转移性和继发性肿瘤等主要类型；③在最主要的尿路上皮肿瘤分类中，均包含了良、恶性肿瘤，如尿路上皮乳头状瘤、高度恶性的尿路上皮癌等。

　　各版膀胱肿瘤WHO组织学分类特点

　　1973版膀胱肿瘤WHO组织学分类是迄今为止应用最广泛的分类体系。该版分类简单明了，将膀胱肿瘤分成上皮源性肿瘤、非上皮源性肿瘤、杂类肿瘤、转移性和继发性肿瘤、未分类肿瘤、上皮异常和瘤样病变七大类。在该分类中，移行细胞肿瘤是最主要的病理类型，并提出了移行细胞癌伴鳞状化生、腺样化生及鳞状和腺体化生三类特殊的亚型。在移行细胞癌的分级中，细胞间变程度是分级的唯一依据。细胞间变的表现包括：①肿瘤细胞数目增加，核拥挤；②细胞排列极向紊乱；③细胞从基底到表面分化异常；④细胞多形性，细胞大小不一，核大小不一，核染色深浅不一，出现有丝分裂象或异常核分裂象，出现瘤巨细胞。间变最小者的归入1级，间变最大者归入3级，其他归入2级。

　　1999版WHO组织分类与1998年WHO和ISUP的共识在很大程度上相互关联，两者共同点主要有以下四点：

　　1.将移行细胞变成尿路上皮的同义词，移行细胞是非特异性的上皮，已被广泛用于鼻窦、女性生殖系统、肛周；而尿路上皮是被覆于尿液通道上各器官的复层上皮，细胞内可见平行于细胞核长轴的核沟，表面被覆的伞细胞可形成一层刚性的保护膜，含有尿空斑蛋白（uroplakins），因此，尿路上皮一词更好地反映了此种被覆上皮的特性。

　　2.均提出了恶性潜能未定的乳头状尿路上皮肿瘤（PUNLMP）的分类。该肿瘤的镜下特征表现为，乳头状增生的尿路上皮病变，细胞排列规则，组织结构和细胞形态异型轻微，细胞厚度不一，其不同于尿路上皮乳头状瘤的特征是细胞层次增厚和（或）细胞明显增大。核分裂罕见，常局限于基底。在处理该类患者时，病理报告中应注明，此类病变有新发膀胱肿瘤的风险（复发），复发肿瘤与此次病变相似；然而，偶尔继发病变也可为尿路上皮癌，建议随诊。因此，将这类病变归入PUNLMP能更好地反映其本质，同时也避免了因“癌”一词而造成患者负担。

　　3.进一步细化了病理分级的诊断标准。两者均把组织结构和细胞形态的改变归入分级依据，使病理分级标准更易量化。在病理分级上，1998年的WHO和ISUP共识将膀胱尿路上皮癌分为高级别和低级别两大类，而1999版WHO分级则仍将膀胱尿路上皮癌分为1~3级。两种分类能相互转换，但两者与1973版WHO的病理分级并不能完全对应。只有3级（1999版WHO分类）和高级别（WHO和ISUP共识）的病变可归入1973版WHO分级的3级。

　　4. 此外，在WHO和ISUP共识中，细化了膀胱尿路上皮增生的类型、膀胱原位癌的诊断标准；而1999年WHO膀胱肿瘤组织学分类则细化了膀胱尿路上皮癌的亚型，提出了包括伴鳞状化生和（或）腺样化生、梭形细胞癌（肉瘤样癌）等在内的12种亚型。上述所有改变均是对1973版WHO膀胱肿瘤分类的补充。

　　2004版的分类综合了WHO和ISUP共识及1999版分类的优点，并增加了更多分子遗传学内容。正因为有了对疾病本质更深的认识，2004版的分类更为合理，表现为：

　　1.将尿路上皮增生归入非浸润性尿路上皮肿瘤。

　　2.在病理分级中，采用了WHO和ISUP共识的观点，将膀胱尿路上皮癌分为高级别和低级别两个级别。与三级分级相比，两级分级使三级分级中的2级依据组织结构和细胞形态的异型分别归入低级别和高级别中，从而使2级中最具有异质性的病变得以分类。此外，有研究表明，两级的分类在甄别术后高危患者方面较三级分类病变范围更大，有助于临床病例管理。

　　3.对尿路上皮癌亚型的描述沿用了1999版的WHO分类，并增加了更多组织学表现的描述及免疫表型特点，有利于临床诊断；而在尿路上皮原位癌的诊断上，更多地强调了细胞的高度间变，并非突出细胞厚度，亦不强调乳头状的扁平病变。此外，2004版的分类与尿脱落细胞学也有一定的对应。

　　2004版WHO分类要点

　　2004版WHO膀胱肿瘤组织学分类是目前最常应用的组织学分类，在日常诊疗中，应注意以下几点：

　　1. 诊断尿路上皮不典型增生的病变时，要注意区分反应性和肿瘤性两类不同性质的不典型增生；在报告中应注明病变的性质；当鉴别困难时，可归入尿路上皮不典型增生，意义不明，建议临床再次活检。

　　2. 充分观察肿瘤标本，注意有无伴发在尿路上皮癌旁的原位癌、尿路上皮不典型增生的病变，此类病变常是肿瘤复发和进展的根源；当出现此类标本时，应在报告中注明，以引起临床重视；同时也要重视对浸润的判断，有无浸润是膀胱癌重要的预后因素之一，当不能肯定为浸润时，不能作出浸润的诊断。

　　3. 熟练掌握尿路上皮乳头状瘤、PUNLMP、低级别和高级别非浸润尿路上皮癌的鉴别；鉴别要点从组织结构和细胞形态两方面着眼，先看乳头形状，是否纤细，有无分枝、融合；再看细胞层次和极向；最后看细胞形态，包括细胞核大小、形状、核染色质、核仁是否突出、核分裂象及伞细胞的有无等。

　　总体而言，乳头状尿路上皮瘤与正常尿路上皮在组织结构和细胞形态上有着最大的相似性，而PUNLMP、低级别和高级别尿路上皮癌随着级别的增高，与正常组织的差异越来越明显，而这种差异也从需要经高倍镜观察逐渐变成在低倍镜下即可发现。

　　WHO膀胱肿瘤组织学分类是一个不断发展的体系，随着人们对该疾病认识的深入，该体系也依据临床和基础研究的进展不断被完善。目前，美国国立综合癌症网络（NCCN）与欧洲泌尿金宝搏版本 会（EAU）制定的《膀胱癌诊治指南》中均推荐采用2004版WHO膀胱肿瘤组织分类标准，中华医学会泌尿金宝搏版本 分会制定的《膀胱癌诊治指南》中也推荐采用此版分类标准。在日常诊疗过程，病理医师应对一些“临界”的病例有着清醒的认识，如PUNLMP和尿路上皮不典型增生，原因不明等，在报告中应注明对临床处置的建议，以提高病理报告的临床指导意义，推动国内膀胱肿瘤诊疗水平的提高。