第 5 届 CSCO 乳腺癌高峰论坛特辑•大会报告 1 乳腺癌治疗指南中国历程

　　自 1978 年以来，圣加仑（St.Gallen）国际早期乳腺癌会议已召开 了 12 届。从 2005 年第 9 届会议开始，依据具有循证医学证据价值的 研究结果，会议提出了由专家团意见汇总而成的关于早期乳腺癌综合 治疗和风险评估的共识，即《St.Gallen 早期乳腺癌初始治疗国际专家 共识》（以下简称《共识》）。2011 年，解放军 307 医院江泽飞教授作为 专家团成员，代表中国首次参加投票表决，证明了中国在国际临床医 学舞台上占有的重要地位。St.Gallen 共识既强调了乳腺癌治疗的规范化和共性问题，同时，我们又注意到乳腺癌在治疗中个体化选择问 题，其在指导我国乳腺癌临床实践上占据了越来越重要的位置。因 此，正确理解国际标准并结合我国临床实践应成为今后工作的重点。

　　2011 年 3 月 ，第 12 届 St.Gallen 国 际 早 期乳腺癌会议分享了近两年来乳腺癌领域 的最新研究数据，并于 2011 年 6 月在《肿瘤 学年鉴》（Annals of Oncology）上发表了最新 版《共识》。其中，专家组针对乳腺癌制定 的临床病理学分型及在此基础上的治疗推 荐是本次《共识》更新的重点。

确定临床病理学分型为基础的乳腺 癌个体化治疗

　　通过对以基因表达微列阵分析为基础 的乳腺癌亚型进行研究发现，不同的乳腺 癌亚型具有不同的流行病学风险因子和不 同的疾病本质，且全身治疗和局部治疗的 疗效也各自不同。2011 年，《共识》确定了 以肿瘤组织病理免疫组化检查为基础的乳腺 癌 临 床 亚 型 ，即 通 过 检 测 雌 激 素 受 体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子 受 体 2（HER2）基 因 过 表 达 和（或）基 因 扩 增，以及作为细胞增殖标志的 Ki-67 指数来 区分乳腺癌临床亚型。

　　这种近似基因分型的替代分类方法可 以更加容易在临床工作中实现。其将乳腺 癌分为以下亚型：luminal A 型、luminal B 型（HER2 阴 性 型 和 HER2 阳 性 型）、HER2 阳性型和三阴型。这种建立在对乳腺癌生物 学特性认识基础上的分类方法使得《共识》 对全身治疗的推荐选择实用性更强。　

免疫组化检查是临床病理分型的重要依据

　　在临床病理分型中，免疫组化检查占 据 极 为 重 要 的 地 位 ，ER、PR 及 Ki-67 均 以 免疫组化检测结果为标准，HER2 则在免疫 组化检测不能确定的情况下考虑荧光原位 杂交（FISH）检测的结果。2007 年，美国临 床 肿 瘤 学 会（ASCO）/美 国 病 理 医 师 学 院（CAP）联合发布了乳腺癌 HER2 检测指南， 重新规定对乳腺癌 HER2 检测的技术路线、 结果判定标准及质量控制等。2009 年，我 国也结合临床实际提出了乳腺癌 HER2 检 测指南，推荐采用免疫组化与 FISH（或）显 色 原 位 杂 交（CISH）相 结 合 进 行 HER2 检 测，建议使用 ASCO/CAP 指南和中国乳腺癌 HER2 检测指南（2009 版）推荐的评分系统进行 HER2 检测结果的判定。

乳腺癌免疫组化检查国际标准

　　2010 年 ，ASCO/CAP 重 新 制 定 了 进 行 ER、PR 免疫组化检测的实验室所需的标准 化条件，并明确规定了检测组织的处理程 序，同时发布了 ER、PR 免疫组化检测的最 新指南。具体标准如下。0

　组织标本处理标准化

组 织 标 本 处 理标本离体后应尽快（1 小时内）放入 10 倍体积固定液中；需记录标 本离体和进入固定的时间；标本需每间隔5 mm 切开以保证固定液充分渗透。

固 定 液 类 型10% 中 性 缓 冲 福 尔 马 林（NBF），浓度不能过高或过低；若使用的固 定液不同，应对比 10%NBF 进行认证。

组织标本固定时间6～72 小时。

检测的标准化

抗 体 选 择严格选择经临床证实具有 良好特异性和敏感性的抗体，即染色结果 阳性的病例与临床内分泌治疗疗效认证分 析要求至少达到 90% 的符合率，而阴性病 例达到 95%的符合率。根据研究报道的结 果，该指南推荐可采用的 ER 抗体包括 1D5、6F11、SP1 和 1D5 + ER2.123，PR 抗 体 包 括1294 和 312，另外还有 FDA 510(K)-clearER/ PR kit。

对 照每批检测均需设立阳性和阴性 对照。外对照可采用细胞株或子宫内膜组 织，应包括从阴性到强阳性的不同表达水 平，尤其应有中度阳性表达对照。阳性内 对照为染色标本中的正常乳腺导管上皮细 胞，应注意对照细胞必须呈现弱、中、强不 等量和不同程度表达，若仅少数细胞呈均 一阳性，则可能由于分析的敏感性不足，肿 瘤细胞低到中等水平表达时不能被检测到 而呈假阴性。阴性内对照可为正常乳腺组 织中的肌上皮细胞和间质细胞。染色切片中若不存在阳性内对照时，病理医师可根 据肿瘤细胞 ER/PR 表达水平、组织学类型、 固 定 情 况 和 外 对 照 染 色 情 况 综 合 判 定 分 析。若内、外对照未出现应有的反应，则患 者的测试结果不能报告，应在标准条件下 重新测试直至出现良好的对照染色。

结果判读的标准化

结 果 报 告三 项 必 须 报 告 的 内 容 如 下。①染色阳性肿瘤细胞的百分比：应观 察和评估切片中所包含的所有肿瘤细胞； 可通过人工或图象分析进行评估；细胞学 标本应计数和评估 100 个以上细胞。②染 色强度：弱、中、强；应参照阳性对照，并评 估整张切片中阳性细胞的平均着色强度。③结果解释：对于可考虑为阳性的标本，阳 性肿瘤细胞≥1% 为阳性，应避免使用“可 疑 阳 性 ”的 术 语 ；阳 性 肿 瘤 细 胞<1% 为 阴 性，阴性判定应在内外对照良好的染色情 况下认定，任何缺乏阳性内对照（正常导管 上皮）的切片都应更换蜡块重新染色，报告 为无法判读，而非阴性；无法判读时应特别指出原因。

　　任何不遵照指南标本处理和实验操作 规程的结果不能进行判读。可导致结果无 法判读的情况包括：酒精固定的穿刺组织 和细胞学样本，不使用 10% 中性缓冲 NBF 固定液固定的标本，固定时间＜6 小时或＞72 小时的活检标本，标本离体到放入固定 液的时间超过 1 小时，采用强酸脱钙后的标 本，采用的内外对照染色不恰当等。不过， 对于这些严格的规定，指南又给予了说明： 这些情况并非绝对，因为取决于其是否被 实验室所验证，以及是否经病理医生所甄 别 、判 断 。 另 外 ，对 一 些 通 常 呈 激 素 受 体（HR）阳性的组织学类型，如小管癌，小叶 癌，黏液癌及 Nottingham Ⅰ级组织学，当结 果为阴性时，报告应给予特殊提示。

内 部 质 量 控 制 和 认 证实验室内部应 设立质量控制程序，完善的质量控制程序 应包括对检测所涉及的所有方面及定期趋 势分析等内容，保障对适度的总体阳性率 的把握。

实验室认证从 2010 年开始，每个已经 过 CAP 认证的实验室均需参加 ER/PR 准确 性的测试程序，其他由医疗保险和医疗救 助中心认证的组织可进行该项评估。

检测准确性的外部质量保障所有进行 ER/PR 检测报告的实验室须每年两次参加 贯彻指南情况的检查，达标率为 90%；未达标者需按照要求改进，并重新接受检查直 至达标；报名参加这些检查程序为强制性 的 。 另 外 ，为 了 保 证 指 南 的 贯 彻 执 行 ， ASCO 和 CAP 将提供包括印刷品、网络和会 议等形式的教育和培训机会，CAP 也正在 制定针对病理医师的认证计划，评估其遵 照 HER2 和 HR 两个指南内容的情况和资 格认定。

　学习国际标准，规范我国临床诊断

　　2011 年 6 月，我国卫生部发布了《乳腺 癌 规 范 化 诊 疗 指 南》（以 下 简 称《规 范》）。 至此，我国乳腺癌诊治已经进入具有法律 约束的时代。其中，《规范》在诊断一节也 按上述国际标准对各项指标制定了相应的 规定。

　　•采用免疫组化法检测类固醇激素受 体（ER 和 PR）。每批染色都要有阳性对照（内、外对照）和阴性对照，且对照切片均出 现预期结果的同批染色切片，可进行免疫 组化染色的结果判定。显微镜下观察评估 阳 性 细 胞 的 百 分 比 和 着 色强 度（强 、中 、弱）。癌细胞核呈棕黄色颗粒着色者为 ER/ PR 阳性细胞。

　　•采 用 免 疫 组 化 法 检 测 HER2/neu 蛋 白。每批染色都要有阳性对照（外对照）和 阴性对照，且对照切片均出现预期结果的 同批染色切片，方可进行免疫组化染色的 结果判定，来判断浸润性癌细胞的细胞膜 着 色 情 况 。 结 果 可 分 为（-）、（+）、（++）、（+++）。

　　•采 用 FISH 法 检 测 HER2/neu 基 因 。 选择浸润性癌区域核大小一致、核边界完 整、无重叠、绿色信号清晰的癌细胞，随机 计数至少 20 个癌细胞核中的红色和绿色信 号数目。计算比值（20 个细胞核中红色信 号总数/20 个细胞核中绿色信号总数）。结 果可分为阴性、阳性、临界值、无法判定。

　　尽管国际和国内已经分别推出了诊断 规范和标准，但是在临床实践中仍有几点 需要我们注意的问题。①甚少医院能够符 合规范要求处理组织病理标本，因此，免疫 组 化 检 查 结 果 必 然 容 易 出 现 偏 差 。②自2010 年起，ER/PR 阳性标准已经由阳性染 色肿瘤细胞≥10%降低为 1%，但是仍有医 疗 单 位 沿 用 旧 标 准 ，或 者 仍 然 报 告（+）、（++）、（+++）而不报告阳性细胞的百分比和 着色强度，甚至对新的标准产生顾虑。对 此，笔者单位针对 2009 年诊治病例进行分析，发现放宽 ER/PR 阳性诊断标准，实际所 增加的病例不足 4%，而治疗方式选择更应 根据获益程度客观思考。③在临床病理分 型中，ki-67 指数的准确评估是 luminal A 型 和 luminal B 型分类的关键指标之一，这两 种乳腺癌亚型的治疗方案和预后评估完全 不同。但是，目前 Ki-67 还没有明确的检测 指南，缺乏统一的检测和评估方案，甚至有 些医院并未把 Ki-67 作为检测常规，更谈不 上如何规范检测。④由于检测方法、判读 阳性值设置及检测结果判定标准的不统一 而造成的 ER、PR 和 HER2 检测，在不同的 实验室之间差异很大。据报道，在世界范 围内，近 20%的 ER/PR/HER2 免疫组化检测 存在假阴性和假阳性的问题。因此，能够 紧 跟 国 际 标 准 制 定 出 我 国 的 规 范 虽 然 可 喜，但其能否在全国范围内得到贯彻、实施的标准以及如何按照统一的标准进行规范化的检测是需要高度关注的问题。只有方 法规范，才能做到真正意义上精准的分型 诊断。　　

科学解读国际标准，推动提高我国临 床实践

　　2005 年，《共识》在乳腺癌的治疗策略 中，强调了乳腺癌对内分泌治疗的反应性， 其可分为激素敏感型、不敏感型和不确定 型。虽然对危险度进行了更新，但是，危险 评估未将内分泌治疗反应性包括在内，仅 将 其 作 为 治 疗 方 案 的 首 要 指 标 。 同 时 ， Ki-67 定量指标的价值也尚未被专家接受。

　　2007 年，《共识》对危险度分级的评价与2005 年相比无显著改变，仅在以往基础上增 加了激素受体状态。但是，在治疗方案的选 择中，危险度评价不再作为首要考虑因素， 只是对于内分泌治疗反应型的乳腺癌而言， 危险度仍是指导化疗的参考因素。

　　2009 年，《共识》不再提及复发危险因 素，而是将辅助治疗分成三类考虑：内分泌 治疗、抗 HER2 治疗和细胞毒化疗。辅助治 疗的理念转为“治疗反应性”比“复发风险” 更重要。这一理念成为 2009 年 St.Gallen 国 际早期乳腺癌会议的主题，而 Ki-67 也被认同作为评价疾病进展的指标及对治疗反应 性进行预测的评估指标。

　　可见，从 2007 年至 2009 年，在充分重视 分期诊断的前提下，《共识》逐步表达了治疗 决策还应该考虑肿瘤预后相关的组织学分 级及疗效相关的免疫组化指标的意愿。

　　时至 2011 年，《共识》引人注目的改变 就是采用基于临床病理分型制定治疗决策 的新理念。从其推荐可以看到，辅助治疗 的制定首先考虑分子分型，其次才是复发 风险。回顾 luminal A 型的诊断标准，按照

　　2011 年之前的《共识》，ER 和（或）PR 阳性者 属 于 激 素 敏 感 型 和 内 分 泌 治 疗 反 应 型 ， HER-2 阴性者属于低风险型，Ki-67＜14% 则 属 于 非 疾 病 进 展 及“ 治 疗 反 应 性 ”欠 佳 型。这其实与 2011 年的临床病理分型结果 异曲同工。因此，不同亚型实质上包含了 许多风险和预测因子，这些因子在既往共 识中都是曾被考虑的因素。今天，从以解 剖学为基础确定复发风险分级，到更加视 临 床 病 理 分 型 并 依 据 不 同 亚 型 进 行 治重疗，极大地简化了临床过程。《共识》的诊治 理念也日臻完善。这预示着更为精准的个 体化治疗程序将在乳腺癌的治疗中占据主 导地位。

　　但是，我们还需要清醒地认识到，本次《共识》以临床病理分型进行的治疗推荐， 并非意味着放弃以解剖学为基础的临床分 期和组织学分级信息。无论何时，确定肿 瘤分期早晚、评价恶性程度高低一定是预 后 相 关 最 为 重 要 的 基 本 信 息 。 在 此 基 础 上 结 合 分 型 才 能 达 到 互 补 与 相 得 益 彰 的 目的。同时，仅依据 4 项免疫组化检查结 果 远 未 达 到 临 床 分 型 的 精 准 。 面 对 luminalB 型及三阴型也尚有更多未知等待 我们去探索。　

　　学 习 国 际 标 准 ，其 目 的 在 于 与 中 国 的 实 践 及 患 者 的 实 际 情 况 相 结 合 ，制 定 最 佳 的 治 疗 策 略 ，并 合 理 地 指 导 临 床 实 践 。

　　2011 年 ，卫 生 部 已 制 定 出 了 我 国 乳 腺 癌 的 诊 疗 规 范 。 在 今 后 的 一 段 时 间 ，开 展 以 多 学 科 协 作 组（MDT）为 基 础 的 地 区 性 合 作 ， 推动诊断优先，诊断方法规范理念，尤其是 致力于标准化乳腺癌临床与组织病理诊断 将 是 与 国 际 接 轨 ，提 高 我 国 乳 腺 癌 治 疗 水 平的关键。