第5届CSCO乳腺癌高峰论坛特辑·大会报告3 改变临床实践的关键研究结果解读

　　20 世 纪 70 年 代 开 始 出 现 乳 腺 癌 术 后 辅 助 化 疗 的 临 床 研 究 报 道。意大利 Bonadonna 等和美国的 Fisher 等确立了乳腺癌术后辅 助化疗的作用和地位。随后，大规模、多中心的Ⅲ期临床试验的开展 逐渐确立了蒽环类和紫杉类药物在早期乳腺癌治疗中的地位。紫杉 类药物包括紫杉醇（1992 年上市）、多西他赛（1996 年上市）和白蛋白 结合紫杉醇（2005 年上市）。现将乳腺癌紫杉类药物的用药方法的 优化作一综述。

　　增加剂量强度

　　自从上个世纪 90 年代初在 ASCO 会议 上报道大剂量化疗有可能治愈晚期乳腺癌 以来，多项临床试验均表明单纯加大药物 剂量，甚至采用超大剂量化疗联合骨髓移 植或干细胞移植均不能进一步提高化疗疗 效。同样，在晚期乳腺癌中，CALGB9342 临床试验显示，同样是 3 周给药，将紫杉醇从 常规剂量 175 mg/m2 增加到 210 mg/m2 甚至250 mg/m2，疗效没有显著的提高，但是造血 系统和神经毒性显著增加。理论上来说， 根据细胞杀伤假说，增加化疗药物的用量， 可以更多地杀死肿瘤细胞，但是研究发现 在化疗间歇期肿瘤细胞的增殖也会加快， 这样每次化疗结束后到下次化疗开始，肿 瘤细胞的数量又会恢复到接近化疗前的水 平，因此单纯地靠增加剂量来提高疗效并 不理想。

 图 紫杉醇药物分子模型

　　提高剂量密度

　　剂量密集化疗的定义是相对于传统的 两个疗程或周期之间的 3 周间歇时间来说， 缩短间歇时间的化疗，包括周疗和 2 周疗法 等 。 其 理 论 基 础 为 Norton-Simon 模 型 ，即 肿瘤组织体积缩小的速度与肿瘤细胞的再 生长速度成正比，因此缩小化疗间歇期能 有效地减少残存肿瘤负荷。近年来有证据 显示周疗除了有直接的抗肿瘤作用外，还 有抗肿瘤血管生成作用。Norton 等在 2003 年报道了一项Ⅲ期前瞻性随机临床试验， 以比较剂量密集疗法与传统三周疗法、序 贯疗法与联合化疗在淋巴结阳性的早期乳 腺癌辅助治疗中的疗效。2005 例患者被随 机分为四组，分别接受以下治疗方案：①序 贯组，多柔比星（A）×4 → 紫杉醇（T）×4 →环磷酰胺（C）× 4，每 3 个星期一次；②序贯组，A×4 → T×4 → C×4，每 2 个星期一次加 用集落刺激因子；③联合化疗组，AC×4 → T×4，每 3 个星期一次；④联合化疗组，AC×4 → T×4，每 2 个星期一次加用集落刺激因 子。结果显示，剂量密集化疗和传统三周方 案相比提高了无病生存率（RR = 0.74, P=0.010）和总生存率（RR = 0.69, P=0.013）, 序贯化疗和联合化疗则无明显差别（RR 分别 为 0.93, 0.89; P 分别为 0.58, 0.48）。该试验 说明剂量密集疗法的疗效优于传统化疗。

　　白蛋白结合紫杉醇（ABX）对以前用过紫杉类药物的晚期乳腺癌患者，其有效率 约为 15%，其 100～150 mg/m2、qW×3 的每四 周 重 复 方 案 也 较 传 统 三 周 方 案 疗 效 好 。 Gradishar 等 在 J Clin Oncol 杂 志 上 发 表 文 章，显示 ABX 周疗的疗效显著优于多西他 赛 3 周疗法，提高了客观有效率和延长了无 疾病进展时间。

　　ECOG1199 研究采用一个 2×2 的设计， 比较多柔比星+环磷酰胺（AC）序贯两个给 药间歇时间（周疗对 3 周疗法）的紫杉醇对 多西他赛方案治疗早期乳腺癌的疗效和安 全性。该研究共纳入 4950 例腋窝淋巴结阳 性或高危的淋巴结阴性早期乳腺癌患者， 中位随访时间为 63.8 个月。 综合考虑疗效 和安全性，该研究提示 AC 序贯紫杉醇周方 案可能是一个较为理想的辅助化疗方案。 但是该研究和其他一些多西他赛的研究并 不完全支持剂量密集化疗假说, 剂量密集 的多西他赛并没有较三周疗法提高疗效。 从目前循证医学证据来看，多西他赛三周 给药方案疗效较好，但是单次给药剂量不 宜少于 60 mg/m2。在晚期乳腺癌中，我们的 Ⅱ 期 临 床 研 究 发 现 2 周 多 西 他 赛（60 mg/ m2）加米托蒽醌（8 mg/m2）方案是一个安全 性和疗效均较好的方案。

　　综上所述，能够给乳腺癌患者带来益处的剂量密集给药方法是否仅仅为紫杉醇和白蛋白结合紫杉醇，还是也有其他化疗 药物，目前仍需进一步的临床研究。

　　拓展预测因子

　　紫杉醇和白蛋白结合紫杉醇的剂量密 集方案对乳腺癌的治疗是成功的，但是否 所有的乳腺癌患者都适合这一疗法，抑或 其仅仅是特殊亚群的特殊方案，目前临床试 验证据还不充分。Estevez 等报道多西紫杉 醇每周给药方案在乳腺癌新辅助治疗中的疗 效与雌、孕激素受体（ER、PR）及人表皮生长 因子受体 2（HER2）状态无相关性，但该研究 总的病例数仅 56 例。最新研究表明密集化 疗可以减少 HER2 高表达对乳腺癌患者无病 生存和总生存的负面影响。另有文献报道 p53 突变患者更适于选用剂量密集方案，提示 p53 状态是剂量密集化疗疗效的预测指标。 可见，剂量密集方案的疗效可能与乳腺癌 患者的临床特征、受体状态及其他生物靶 分子相关，但仍需要大规模的Ⅲ期临床试 验依据。最近一项研究表明富含半胱氨酸 的酸性蛋白（SPARC）阳性的肿瘤患者，使用 白蛋白结合紫杉醇疗效较好。

　　综上述，将来应着重于生物标志物的 研究，以发现真正能够预测紫杉类药物疗 效的标志物。