第 5 届 CSCO 乳腺癌高峰论坛特辑•大会报告 4 多学科合作专场

　　上世纪 90 年代有关降期切除、降期保乳是否可作为新辅助化疗 目标的激烈争论在本世纪初以肯定的结论渐落帷幕，而 pCR 与临床 转归关系的争论却一直在延续，特别是靶向药物引入新辅助治疗后， 患者获取 pCR 的机会明显增加，该话题的争论之声愈加热烈。

　　新辅助化疗目标之一： 降期切除、降期保乳

　　40 年前，首次出现有关乳腺癌新辅助化 疗的研究报告，结果显示，蒽环类药物联合 长春新碱方案序贯放疗和单纯放疗治疗不 可 手 术 乳 腺 癌 患 者 的 3 年 生 存 率 分 别 为

　　53%和 41%。众所周知的 NSABP B18 研究 证实，虽然 AC（多柔比星+环磷酰胺）方案新 辅助化疗组总生存（OS）、无疾病生存（DFS）及无事件生存（EFS）和 AC 方案辅助化疗组 无显著差异，但新辅助化疗组腋窝淋巴结阴 性获取率、获病理完全缓解（pCR）者的无复 发生存率及保乳成功率均占优势。

　　此后，乳腺癌新辅助化疗的关注焦点 为降期切除、降期保乳的应用。而 pCR 对 生存的影响在不同的临床试验中获得的结 果却大相径庭。NSABP B27 试验结果可喜 地 显 示 ，新 辅 助 治 疗 获 pCR 者 无 论 在 OS（HR=0.33）抑或 DFS（HR=0.45）方面，均有显著优势。因此，pCR 作为疾病预后指标被大多数业内人士认可，同时作为新辅助 化疗的理想结果在众多临床试验中作为观 察终点使用。

　　上世纪 90 年代有关降期切除、降期保 乳是否可作为新辅助化疗目标的激烈争论 在 本 世 纪 初 以 肯 定 的 结 论 渐 落 帷 幕 ，而 pCR 与 临 床 转 归 关 系 的 争 论 却 一 直 在 延 续，特别是靶向药物引入新辅助治疗后，患 者获取 pCR 的机会明显增加，该话题的争 论之声愈加热烈。生物标记物作为疗效预 测因子的发展和应用，以及临床上基因测 序预测疗效的推荐，使乳腺癌新辅助治疗 进入理智的时代。正是从新的角度观察新 辅助治疗利弊，重新审视新辅助治疗的作 用、应用范围及所能带来的临床收益，才使 患者的预后获得更进一步的改善。

　　早期乳腺癌 是否可应用新辅助治疗

　　对 于 可 手 术 乳 腺 癌 ，即 早 期 乳 腺 癌（T1c~3N0~2M0，Ⅰ~Ⅲ 期），除降期保乳的 目的外，是否可应用新辅助治疗尚有争议。

　　首先，pCR 的寻求是否可列入治疗目标？若 pCR 获取者能在 OS 及 DFS 方面显 示出较未获 pCR 者的优势，就应采纳 pCR 作为治疗目标。MDACC 试验采用 FAC（氟尿嘧啶+AC）方案新辅助化疗，结果显示获 pCR 者 DFS、OS 均 优 于 未 获 pCR 者 ，与 NSABP B-27 研究结论一致。

　　如果能预测患者群中可能获取 pCR 的 对 象 ，这 将 使 新 辅 助 治 疗 在 新 的 层 面 展 开。2007 年，Ann Oncol 发表的来自国际专 家组对可手术乳腺癌新辅助（初始）系统治 疗的推荐表明，年龄（＜40 岁）、肿瘤大小＜2 cm、导 管 癌 、高 分 级（G3）、高 增 殖（Ki-67）、雌激素受体（ER）阴性、基底样及 HER2 高表达型乳腺癌有获取 pCR 的可能 性，这使盲目追求新辅助治疗后 pCR 的冲 动向理智、合理的应用方面转变，特别是在 HER2 阳性和三阴性乳腺癌患者中，新辅助 治疗应用的相关临床试验出现了令人惊喜 的结果。

　　在诸多针对 HER2 阳性乳腺癌患者应 用细胞毒药物联合或序贯抗 HER2 靶向药 物新辅助治疗的临床试验中，均显示了鼓 舞 人 心 的 结 果 ，特 别 是 NEOSPHERE、 GeparQuinto、NEOALTTO 三项研究，均入组 早期可手术乳腺癌患者，pCR 获取率分别 为 45.8%、50.4%、51.3%。而针对三阴性乳 腺癌新辅助治疗的争论较多，蒽环类联合 紫杉类的方案获得了较理想的 pCR，含铂 类的方案治疗的 pCR 率似乎更理想（小样 本研究中 pCR 率可达 80%以上），而采用含 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 方 案 的 GEPARQUINTO（GBG 44）试验显示，pCR 率为 36.4%。

　　pCR 既 然 可 作 为 长 期 良 好 生 存 的 依 据，就应尽量去寻求，同时又有可预测获取pCR 的某些因素提供。所以，在临床工作 中，针对特定目标人群可选择进行新辅助 治疗。Dawood 等的研究提示，虽然均获取 了 pCR，但初始新辅助治疗时临床分期早 者预后也显示出优势。对于复发风险较高 且对治疗反应可能较好（如三阴性、HER2 过表达）的患者，也可以考虑以获取 pCR 为 目标的新辅助治疗选择。

　　有不同观点者提出，从新辅助治疗中 获取 pCR 的患者，在辅助治疗中同样会获 得理想的生存结果，所以无需刻意对早期 患者行新辅助治疗寻求 pCR，反而可能会 因新辅助治疗的进行而造成那些对化疗药 物耐药的患者因疾病进展失去及时局部治 疗的机会。但在设计新辅助治疗方案时， 医生已制定好监测手段及时间段，以超声 或磁共振成像（MRI）为手段，至少每两个治 疗周期根据实体瘤疗效评价标准（RECIST） 进行疗效评价，能可靠地掌控疾病变化情 况，即便是患者达疾病稳定，这也属于新辅 助治疗无效的范畴，从而会改变治疗策略 或更改化疗方案，或进行局部治疗，所以上 述担心是不必要的。

　　相反，我们应从另外的角度去思考新 辅助治疗的优势，新辅助治疗可筛选出化 疗和（或）靶向治疗可能有效而实际上疗效 不 佳 的 患 者 ，这 点 是 辅 助 治 疗 无 法 做 到 的。从上世纪 70 年代始，化疗就被推荐用 于乳腺癌的解救或辅助治疗，并获得了生 存获益，特别是随着靶向药物的应用，患者 生存得到显著改善，但仍有部分人群根据 复发风险的评估需进行辅助治疗，但之后 不定时间地出现复发转移，而一旦出现内 脏转移，这就预示着不可治愈。所以，辅助 治疗后等待、观察的被动性凸显。新辅助 治疗过程中能及时地评价治疗无效者，为患者提供了一次可更换无交叉耐药方案的机 会 。 尽 管 尚 无 证 据 表 明 换 给 药 方 案 后 pCR 的获取率可显著增高，但 GeparTrio 研 究显示，TAC 治疗无效者更换 NX 方案后获 得了 DFS 的改善（HR=0.59，P=0.001）。

　　图 乳 腺 癌 新 辅 助 治疗的模式　

　　新辅助治疗的另外一个优势是，根据治 疗 后 的 病 理 学 评 价（Miller-Payne 标 准） 结果（G1~G5）及腋窝淋巴结状态可对患者 做出新的复发风险评估，即新辅助治疗后 的病理分期（yp TNM）。美国学者 Symmans 等的研究显示：新辅助化疗后残存肿瘤量 不同，患者预后有显著差异，而对新辅助化 疗后疗效不佳，复发风险高的人群进行辅 助治疗干预后，其生存出现改善。对于那 些新辅助治疗筛选出的疗效欠佳、预后差、 复发风险高的患者，我们可以重新制定可 能改善其生存的辅助治疗方案，若仅接受 辅助治疗，这部分人群则无法通过确定其 预后差而被筛选出，也许只有等到患者复 发、转移后才会让医生了解到真实状态，而 此时可能付出的代价应该可想而知。

　　对可手术乳腺癌行新辅助治疗还可能 获取另外的潜在信息：细胞毒药物及靶向 药物应用后，有部分肿瘤细胞会改变其生 物学特性或残存了对既往治疗方案耐药的 细胞。可通过对疗效欠佳的肿瘤残存病灶 与阳性腋淋巴结的再次分析制定新的辅助 治疗方案，以期进一步改善患者预后。这 些 均 是 辅 助 治 疗 不 能 实 现 的 。 须 注 意 的 是，若患者初始治疗时的分期（如 T2N2M0）决定其须进行辅助化疗，若患者新辅助治疗后获得的同样分期，考虑到已行新辅助 治疗，很多医疗机构可能会放弃更进一步 的细胞毒药物的辅助治疗，可能会选择（若 条件允许）靶向和（或）内分泌治疗，这将会 使患者失去了一次可能的、弥补治疗不足 而改善预后的治疗机会，谁之过？

　　多数学者均认可或推崇“个体化”治疗 的模式，能做到个体化治疗的前提是收集 足够全面的患者信息，如肿瘤大小的精确 测 量 、肿 瘤 细 胞 的 分 级 及 增 值 状 态

　　（Ki-67）、肿瘤细胞的 HR 状态、HER2 表达 情况、腋淋巴结状况等，甚至进行基因谱分 析，根据评判结果制定“量体裁衣”的治疗 方案。辅助治疗的模式为评价（甚至有未 评价者）—手术—系统治疗—观察随访的 “ 套 餐 ”模 式 ，未 能 看 到 个 体 化 治 疗 的 特 质。而新辅助治疗的模式为评价—系统治 疗—评价—继续或更改方案—评价—局部 治疗—评价—系统治疗或观察（图 1），在治 疗过程中对疗效的及时评判，并及时对进 行中治疗方案的可能偏差进行矫正，以达 到对每例患者的最佳疗效。

　　因 此 ，特 定 的 乳 腺 癌 人 群 选 择 进 行 新 辅助治疗，即便是可手术的早期乳腺癌，为 了发现系统治疗的“盲区”而选择新辅助治 疗 ，可 减 少 或 避 免 不 必 要 的 无 效 或 过 度 治 疗 带 来 的 伤 害 ，也 可 弥 补 治 疗 不 足 带 来 的 损 失 ，使 每 位 患 者 均 能 获 得 适 合 自 己 的 最 佳治疗方案。