第 5 届 CSCO乳腺癌高峰论坛特辑•大会报告 4 多学科合作专场

　　1894 年，Halsted 根据乳腺解剖学及生理学特点提出癌瘤整块 切除原则，将原发肿瘤与区域淋巴结一并切除，设计了乳腺癌根治术，这是乳腺癌治疗史上的里程碑。

　　乳腺癌新辅助化疗的由来

　　并 非 所 有 乳 腺 癌 都 适 合 手 术 ， Haagensen 和 Stout 发现手术并不能延长晚 期乳腺癌患者的生存，因此，1943 年，历史 上首个乳腺癌非手术治疗标准出炉：① 广 泛乳房皮肤水肿；②皮肤卫星结节；③炎性 乳癌；④锁骨上、内乳淋巴结受累；⑤腋淋 巴结受累引起的上肢水肿；⑥出现两个或两个以上“五大晚期征象”者（五大晚期征 象包括：1/3 以内乳房皮肤水肿、皮肤溃疡、 肿瘤累及胸壁、腋淋巴结≥2.5 cm、腋淋巴 结累及腋窝皮肤或组织并固定）。因此，通 过新辅助化疗将局部晚期不可手术的乳腺 癌变为可手术切除者是治疗的标准之一。

　　随着科学技术的进步，乳腺癌的疗效 越来越好，人们更加重视乳房的美容，保乳 手术应运而生。对于早期乳腺癌患者，保乳手术与乳房切除术后生存率无差异，迄今已有大量循证医学证据支持保乳手术。

　　1982 年，Frei 提出新辅助化疗的概念，即在 手术前先给予化疗再行手术，其理论依据 主要有三点：①研究发现肿瘤≥2 cm 时，腋 窝淋巴结转移危险性＞60%,远处转移危险 性＞50%；②在 C3H 乳腺癌模型中，原发灶 切除 24 小时后，转移灶生长加速，术前环磷 酰胺（CTX）化疗可彻底阻断转移灶的加速 生长；③肿瘤体积越大，耐药细胞数越多。

　　理论上，新辅助化疗有以下优点：①消灭微小转移灶；②可能防止耐药细胞株的 形成；③缩小肿瘤，增加保乳手术的机会；④化疗后可根据临床和病理上的反应情况 判断预后，并为进一步选择合适的治疗方法提供依据；⑤降低肿瘤细胞的活力，减少 远处播散的机会。因此，为保乳手术而进 行的新辅助化疗又是治疗的金标准之一。 乳腺新辅助化疗研究中最负盛名的是 NSABP B18 试验，该研究自 1988 年 10 月至1993 年 4 月 共 入 组 1523 例 Ⅰ ~ Ⅱ 期（T1~3N0~1M0）乳腺癌患者，随机分为 AC（多柔 比星＋CTX）方案（4 个周期）新辅助化疗和 辅助化疗治疗组.结果显示两组无疾病生存（DFS）和总生存（OS）无显著差异，但与未 获 得 病 理 完 全 缓 解（pCR）的 患 者 相 比 ，达 pCR 患者 DFS 和 OS 均有显著改善。

　　NSABP B18 研究结果告诉我们：① 对于临床Ⅰ期和Ⅱ期乳腺癌患者，新辅助化 疗与辅助化疗同样有效；②新辅助化疗能 增加保乳手术的机会；③新辅助化疗能显 著改善达 pCR 患者的 DFS 和 OS；④肿瘤对 新辅助化疗的反应可作为预测患者预后的 指标。此后，NSABP B27 试验再次证实，经 新辅助化疗获得 pCR 的患者有生存获益。 新辅助化疗方案的选择应以获得更高 pCR 为目标的观点由此而产生。

　　都是 pCR 惹得祸

　　在众多有关乳腺癌新辅助化疗的研究中，不论增加化疗周期还是加强化疗药物， 新辅助化疗的 pCR 率少有超过 1/3，甚至几 乎没有 OS 的获益，因此，围绕 pCR 的争论 愈来愈烈。NSABP B18 试验结果提示新辅 助化疗和辅助化疗组的 DFS 和 OS 无显著 差异，即新辅助化疗获得的 pCR 未能转化 成 OS 获 益 。NSABP B27 研 究 中 虽 然 加 强 了化疗药物并增加了化疗周期，但同样未 能证实新辅助化疗有 DFS 和 OS 优势，也未 能证明 pCR 能转化成 OS 获益。

　　因 此 ，有 学 者 提 出 质 疑 ，pCR 只 是 假 象，他不能预测患者预后，三阴性乳腺癌新 辅助化疗后的 pCR 率高但预后差，而管腔 型乳腺癌新辅助化疗后的 pCR 率低但预后 好。然而，无论是 NSABP B18 还是 NSABP B27 研究，均证明新辅助化疗获得 pCR 患者 较非 pCR 患者生存有获益。究竟问题源自 何处？

　　多面 pCR

　　2000 年，Perou 根据乳腺癌的分子特征将乳腺癌分成不同亚群，即管腔上皮 A 型（Luminal A 型）、管腔上皮 B 型（Luminal B） 型、HER2 型、基底样（Basal-like）型和正常 乳腺样（Normal-like）型，pCR 对不同分子亚 型的意义也不尽相同。　　

　　2011 年，圣安东尼奥乳腺癌(SABCS)会 议 报 告 的 Gepar Trio 研 究 让 我 们 对 pCR 的 意义有了新的认识，该研究入组 2072 例患 者，先接受 2 个周期 TAC（多西他赛+AC）方 案新辅助化疗，根据疗效调整治疗策略，无 效者（非进展）随机接受 4 个周期 NX（长春 瑞滨+卡培他滨）方案化疗或继续接受 4 个 周期 TAC 方案化疗；有效者随机接受 4 个或6 个周期 TAC 方案化疗。

　　结果发现：无效者调整方案、有效者延长化疗周期均不能提高 pCR 率；根据疗效 调整治疗策略可使患者 DFS 和 OS 获益；有 效者延长化疗周期、无效者调整化疗方案 后 DFS 获改善；三阴性和 HER2 阳性型患者 pCR 率 高 ，管 腔 型 患 者 pCR 率 则 低 ；对 于 Luminal A 型和 Luminal B 型（HER2 阳性）乳 腺 癌 ，获 pCR 患 者 与 未 达 pCR 患 者 的 DFS 无差异，即 pCR 并不能带给患者 DFS 的获益，但根据疗效调整治疗方案却可以改善DFS；对于三阴性和 HER2 阳性型乳腺癌， 根 据 疗 效 调 整 治 疗 方 案 不 能 给 患 者 带 来 DFS 获益，但获 pCR 者 DFS 显著改善；获益 最大的是 Luminal B 型 B（HER2 阴性）患者， 无论是调整治疗方案还是获得 pCR 者，DFS 均有改善。

　　从 上 述 研 究 结 果 中 ，我 们 有 何 启 示 呢？首先，对于恶性程度高的乳腺癌，如三 阴性、HER2 阳性型、Ki67 指数高的乳腺癌， pCR 具有预测预后的意义，这类患者的新辅 助 化 疗 应 追 求 pCR，若 患 者 无 希 望 获 得 pCR，应尽早手术，避免无谓的方案调整或 疗程延长；其次，对于恶性程度较低的乳腺 癌，如 Luminal A、Luminal B（HER2 阳性）乳 腺癌，新辅助化疗时应根据疗效及时调整 治 疗 方 案 ，不 宜 追 求 pCR。 另 外 ，对 于 HER2 阳性的乳腺癌，已有充分证据证实新 辅助化疗应与靶向药物联合，以期获得更 高的 pCR 率。

　　综 上 所 述 ，在 乳 腺 癌 新 辅 助 化 疗 中 ， pCR 不再是“可遇不可求”，我们应根据乳腺 癌 的 不 同 分 子 亚 型 采 取 不 同 的 治 疗 策 略 ， 适宜地追求 pCR。此外，正在研究当中的许 多技术可能有助于判断 pCR 获益的人群和 提 高 pCR 率 。 最 后 ，请“ 不 要 迷 恋 pCR，他 不再是传说”！