图EGFR信号传导通路

表皮生长因子受体（EGFR）在三阴性乳腺癌（TNBC）中表达率约为60%，其信号传导通路往往与TNBC的发生发展密切相关。越来越多的研究关注与EGFR及其信号传导通路有关的靶向治疗。本文对近年来EGFR 信号传导通路与TNBC 发生发展的关系以及针对该传导通路的靶向治疗研究进展作一综述。

　　EGFR在包括TNBC在内的多种人类恶性实体瘤中存在过表达或突变，并通过介导多种途径的信号通路调控细胞的生长、分化、增殖、迁移和存活等，常与预后不良、转移快、短期复发、生存期短等相关。因此EGFR及其下游信号传导通路已成为TNBC治疗研究的重要靶点。

　　EGFR与相应的配体结合活化，引起受体的同源或异源二聚体化，导致受体胞内区酪氨酸激酶区激活，使二聚体内特异的酪氨酸残基发生自身磷酸化，从而激活众多的下游信号通路。其中最主要的信号传导通路包括Ras/Raf/MEK/ERK信号通路和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（又称Akt）信号通路。EGFR 又称为HER1 或ErbB-1。日本研究者进行了一项关于EGFR表达与乳腺癌疗效及预后关系的回顾性研究，发现EGFR阳性表达在激素受体阳性亚型中提示临床治疗反应较好（P =0.06），生存期较长（P =0.11），而在三阴性亚型中却与化疗应答不佳（P =0.03）、预后较差（P =0.17）相关。

　　EGFR信号通路与TNBC的发生发展许多研究表明，EGFR高表达在大多数TNBC的发生发展中起重要作用。Corkery等的研究证实了上述发现，他们认为与HER2阳性细胞系比较，TNBC中存在EGFR的更高表达，并且表皮生长因子（EGF）作用后可看到TNBC 细胞系中EGFR 的磷酸化。而EGFR 的磷酸化可导致包括MEK/ERK和PI3K/Akt通路在内的下游信号传导通路的激活，引起相关基因的转录表达，从而抑制肿瘤细胞的凋亡，促进肿瘤细胞的生长、增殖、转移及血管的生成，进而促进肿瘤的发展。

　　EGFR信号通路是个非常复杂的网络，其中各种成分的基因表达水平在不同乳腺癌亚型中有所不同。三阴性/基底样乳腺癌亚型与EGFR-RAS-MEK 通路中的许多基因如EGFR、人转化生长因子-α（TGF-α）、MEK1、MEK2、Akt3 等的高表达显著相关。而与TNBC的活化信号通路相关的几个基因，包括有丝分裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶（MAPK-ERK）、PI3K-Akt、P38 激酶和NF-κB 在肿瘤中也比较常见。这些下游信号通路如PI3K-Akt 通路、MAPK-ERK通路及NF-κB的活化在TNBC的发生发展中可能起到了关键作用，并可能作为TNBC治疗的靶点。

　　Umemura 等发现，TNBC 中ERK1/2 的磷酸化水平略高于其他组；而Akt激酶的磷酸化水平显著高于其他组。因此，他们认为，Akt激酶的磷酸化水平增加是TNBC的特点，并且第一次在这种乳腺癌亚型中发现Akt通路的明显活化。其他研究者通过对TNBC肿瘤中表达的几个受体如EGFR、胰岛素样生长因子1 受体（IGF1R）、HER3和c-Kit 证实，肿瘤可通过Ras/Raf/MEK/ERK 通路的活化来增加增殖潜力。Oliveras-Ferraros 等在三阴性/基底样乳腺癌MDA-MB-468 细胞株的研究中也发现了这一现象，他们不仅检测到了EGFR 的过表达，而且还有EFGR 细胞内下游信号通路的活化（例如MEK/ERK 通路和PI3K/Akt通路）。

　　因此，EGFR 及其信号传导通路与TNBC的发生发展密切相关。该通路的异常活化能导致肿瘤细胞的增殖、存活等，促进肿瘤的发展。因此阻断该信号通路的传导对于TNBC的治疗具有重大的意义。