恶性肿瘤是静脉血栓栓塞事件（VTE）的高危因素。2月16日，《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med 2012；366:601）发表的大样本（3212例）多中心随机双盲安慰剂对照研究（SAVE-ONCO）显示，对于开始接受癌症化疗的转移性或局部晚期实体瘤患者，超低分子量肝素semuloparin可显著减少VTE的发生（HR=0.36，P＜0.001），且不增加临床有关出血（HR=1.40）和严重出血事件的发生（HR=1.05）。加之既往的研究显示血栓预防在癌症患者中的益处，对癌症患者是否应常规应用血栓预防的持久争议再次引起关注。

　　研究1（荟萃分析）

　　对9项随机对照研究（n=2857）的荟萃分析表明，12个月时肝素治疗对患者死亡率的影响不显著，但24个月时肝素治疗组死亡率显著下降（RR=0.92）。肝素治疗与VTE的显著降低相关（RR=0.55），且对严重出血、轻微出血或生活质量（QoL）无显著影响（Cochrane Database Syst Rev 2011；4：CD006652）。

　　研究2

　　该多中心随机研究纳入ⅢB期非小细胞肺癌、激素抵抗型前列腺癌或局部晚期胰腺癌患者，除标准治疗外，随机分为LMWH那屈肝素治疗组或对照组，两组中位生存期为13.1个月和11.9个月（HR=0.94），严重出血发生率为4.1%和3.5%，两组至疾病进展时间（TTP）无差异（J Clin Oncol 2011，29：2071）。

　　研究3（PROTECHT）

　　1150例不同类型实体瘤患者随机接受皮下那屈肝素或安慰剂治疗，两组血栓事件发生率分别为2.0%和3.9%（P=0.02），主要出血事件为0.7%和0（P=0.18），次要出血事件为7.4%和7.9%，严重不良反应发生率分别为15.7%和17.6%（Lancet Oncol 2009，10:943）。

　　研究4（CONKO-004）

　　312例晚期胰腺癌患者随机接受（E组）或不接受（O组）LMWH依诺肝素治疗，同时姑息性化疗。治疗12个月后O、E组累积VTE发生率为15.13%和5.00%，两组严重出血率无显著差异；中位随访45.44个月后，两组TTP和总生存（OS）无显著差异（2010 ASCO年会报告）。

　　研究5（FRAGEM）

　　研究将不可切除的胰腺癌患者随机分为吉西他滨治疗（A组，64例）或联合达肝素钠治疗（B组，59例），在最初随机化的100天内，A组VTE发生率显著高于B组（25%对3.5%，P=0.002），A、B组总VTE发生率分别为31%和12%（RR=0.38），A组9%的患者发生致命性VTE或猝死（2009 ASCO年会报告）。

　　■同期述评

　　癌症患者常规肝素治疗：1个回答， N个问题

　　美国纽约州立大学阿克勒（Akl）、加拿大麦克马斯特大学许奈曼（Schunemann）

　　肝素抗血栓形成的作用已明确，可推测，肝素直接的抗肿瘤作用可能转化为癌症患者的生存获益。那么，肝素能否用于无标准抗凝治疗指征的癌症患者？SAVE-ONCO研究回答了这一问题。

　　方法学上，该研究有高标准的研究设计，包括分组充分的隐秘性，并对研究相关人员（患者、医生、数据收集者和结果判断者）示盲，数据丢失率低，意向治疗分析显示研究低危偏倚。但研究数据的分析是由制药企业进行的，若研究者独立分析数据会更可取。

　　临床上，semuloparin显著降低了患者VTE的发生率但并没有影响严重出血的发生或死亡率，但研究者并没有根据肿瘤的分型或分期进行亚组分析。

　　该研究联合1项荟萃分析（研究1）及近期发表的1项研究（研究2）使我们确信，低分子量肝素（LMWH）可降低癌症患者VTE的预估风险且不增加严重出血，3项研究的汇总分析也显示了其对患者生存的可能益处，尽管SAVE-ONCO研究并不能证实该益处。

　　这些发现对患者和临床医生有何意义？若患者可以承担出血风险并愿意接受每天LMWH注射治疗，则可能避免深静脉血栓和肺栓塞的发生，从而延长生存时间。对于谋求生存获益的患者来说，尚不确定是否癌症分型和分期与LMWH可能的生存益处有关。当然，对于应用LMWH的癌症患者，应仔细评估化疗和其他治疗选择，并考虑患者生存。就不良反应和患者负担方面来说，LMWH可与很多化疗方案媲美（如小细胞肺癌的治疗）。因此，在多数情况下，LMWH可作为辅助治疗应用，在无化疗适应证或不情愿化疗的患者中，应用LMWH仍有获益。在癌症患者中是否应用LMWH治疗应基于患者价值观和各种临床因素的考虑。

　　这些发现对于未来的研究有何意义？关键性的问题尚未得到回答，即LMWH治疗对患者QoL的影响如何？治疗是否会影响肿瘤生长或传播？最重要的是，尚需进一步的研究探索哪类癌症患者（分型和分期）将有最大获益，如何度量生存获益，对其他治疗耐受的癌症能否获益？截止目前，至少有6项研究正在进行，计划纳入35000例患者，期待这些研究将会提供答案。

　　■专家点评

　　美国罗彻斯特大学血液肿瘤科科拉纳（Khorana）:虽然SAVE-ONCO研究是迄今样本量最大的有关癌症患者血栓预防的研究，但我并不认为基于该研究（即使结合其他研究）能推荐血栓预防的广泛应用。尽管VTE相对危险度降低显著，但绝对危险的降低并非那么明显。另外，研究中某些亚组（如卵巢癌）几乎没有VTE事件发生，且高危患者较低危患者获益更明显。毫无疑问，我并不认为血栓预防应对所有癌症患者推荐，其最可能对高危患者有益，如基于沙利度胺或来那度胺方案治疗的骨髓瘤患者，或胰腺癌患者。

　　在美国，semuloparin和那屈肝素均未获FDA批准，医生可选择的LMWH药物有依诺肝素和达肝素钠，CONKO和FRAGEM研究（研究4、5）支持它们在胰腺癌血栓预防中的应用，亦有研究显示，在骨髓瘤患者中，低剂量阿司匹林可代替依诺肝素预防血栓。Semuloparin是否能提供更好的选择？其有比LMWH药物更有效的潜能，但尚未在肿瘤患者中进行头对头的研究。（摘自medscape网站）

　　哈尔滨血液病研究所马军教授：癌症复发是恶性肿瘤患者最主要的死亡原因，其次即是血栓并发症。大约20%~40%的癌症患者在疾病治疗和进展期发生深部静脉血栓。近5年来采用LMWH对恶性肿瘤患者进行预防治疗取得了较好疗效。我国肿瘤学会（CSCO）已在2009、2010、2011年制定了中国肿瘤与血栓的防治指南。

　　SAVE-ONCO研究首次应用更加安全的超低分子量肝素semuloparin预防癌症化疗患者的静脉血栓合并症，并显著降低了化疗中VTE的发生率，且出血并发症并不增加，具有较好的疗效和安全性。该临床研究将对癌症化疗合并VTE的预防起到重要和里程碑式的作用。

　　■ 微博热议

　　许俊堂V:抗凝药物目前非口服的有肝素、LMWH和戊糖等，口服的有华法林、利伐沙班、达比加群等，新的非口服制剂除非具有非常大的优势，否则很难进入市场。

　　doctor深蓝20110918： 晚期肿瘤出现血栓是常见现象，特别是在晚期卵巢癌、胰腺癌、肺癌等肿瘤中。

　　AlterEgo魏： 为什么不进行口服Ⅹa拮抗剂的头对头随机试验呢，都已经上市，只不过是要增加适应证，可以省掉不少临床前的评价阶段。由此联想到这种临床试验的实施其实大部分时候还是由单个医疗或研究机构的特定人士牵头，由某几家药厂推动进行，而没有整体的社会性规划，随机性实在太强了。

　　曰刀口： 药房有药吗？围术期用于预防肺动脉栓塞可以吗？和LMWH有啥不同 ？

　　中国医学论坛报官方微博: semuloparin是一种半合成物质，具有较强的抗Ⅹa因子活性和最小程度的抗Ⅱa因子活性，平均分子量为2000~3000 道尔顿，半衰期为16~20小时。