非手术治疗

　　PCa为激素依赖性肿瘤，但晚期PCa经内分泌治疗后均进展为非激素依赖性，并最终发展为激素难治性或去势难治性PCa前列腺癌（CRPC）。对于激素难治性或CRPC，目前尚无有效的治疗方法。化疗作为二线治疗被用于CRPC，但效果有限。我国初诊时即为晚期PCa的患者所占比例高于西方国家，故对这些问题的解决显得尤为急迫。

　　超过90%的转移性去势难治性前列腺癌（mCRPC）患者存在骨转移，而骨转移意味着死亡风险增加近5 倍。目前针对骨转移的治疗，地诺单抗已显示出可改善CRPC 骨转移患者症状的作用，但对其生存无影响。

　　在一项Ⅲ期临床试验（NCT00321620）中，1904例CRPC患者被随机分至地诺单抗组（120 mg，每4周1次，皮下注射）或唑来膦酸组（4 mg，每4周1次，静脉给药）。研究期间，在初次骨骼相关事件（SRE）的发生时间上，地诺单抗的作用优于唑来膦酸（20.7个月对17.1 个月，P =0.008）；而在减少总的SRE方面，地诺单抗也优于唑来膦酸（HR为0.82，P =0.008）；在其他终点事件方面，包括总生存时间（OS）和疾病进展时间，两组无显著差异；两组毒性作用的发生亦相似。而地诺单抗具有可皮下给药及可安全用于肾功能不全患者而无须调整剂量等优势。

　　醋酸阿比特龙（AA）是一种通过阻断CYP17发挥作用的选择性雄激素合成抑制剂。Fizazi等报告，在随机双盲安慰剂对照的Ⅲ期COU-AA-301（NCT00638690）临床试验中，将1195 例多西他赛化疗失败的mCRPC 患者，按2:1 的比例随机分至AA（1000 mg）+小剂量泼尼松（P，5 mg，一日两次）组（n=797）或安慰剂+P组（n=398）。结果表明，AA+P 组患者OS 期（14.8 个月对10.9 个月）、至肿瘤进展时间（10.2 个月对6.6个月）和疾病无进展生存期（5.6个月对3.6个月）均较安慰剂组显著延长，且AA+P组患者的PSA反应率较安慰剂组显著提高（38%对10%）；AA安全性良好，3~4级不良事件（AE）的发生率在AA组和安慰剂组分别为55%和58%，其中最常见的3~4 级AE为淋巴细胞减少（AA组发生率为21%，安慰剂组发生率为23%）和碱性磷酸酶升高（AA组发生率为18%，安慰剂组发生率为13%）；3~4级中性粒细胞减少（1.8%）和血小板减少（0.5%）在AA组中较为少见，说明AA可被患者良好耐受，为mCRPC患者提供了新的治疗选择，被视为最有希望和前景的治疗CRPC的新药物。

　　英国的Parker等研究发现，伴骨转移的转移性CRPC患者接受药物镭-223氯化物（alpharadin）治疗后，12 周时碱性磷酸酶（ALP）达到正常与OS期显著延长相关。其血液学安全性数据表明，该药可和化疗药物联用。Alpharadin通过发射高能α粒子靶向作用于PCa骨转移的内部和周围新生长的骨组织，半衰期仅11天。其组织穿透距离极短，使肿瘤细胞杀灭作用高度局限，从而最大限度地减少了对周围组织（如骨髓）的伴随损伤。

　　在对伴骨转移CRPC 患者的两项（BC1-02和BC1-04）Ⅱ期随机临床试验中，BC1-02研究每4周给予alpharadin 1 次（50kBq/kg），共12周；BC1-04研究则每6周给予alpharadin 1 次（25、50 或80 kBq/kg），共12周。在BC1-02试验中，接受alpharadin治疗的26例患者里，12例（46%）ALP达到正常（＜128 U/L）；而在BC1-04中，25 kBq/kg剂量组（29 例）内5 例（17%）、50 kBq/kg 剂量组（25 例）中10 例（40%）和80 kBq/kg 剂量组（21例）中10例（48%）患者分别达到了ALP正常，表明存在剂量-效应关系。在这两项研究中，ALP 达到正常水平患者的中位OS 期均较对照组显著延长（BC1-02 研究，102周对42周，P <0.001；BC1-04研究，102 周对58 周，P =0.0086）。在反复给予alpharadin后，患者出现轻度但可逆的中性粒细胞减少，最低值出现于给药后2~4周，治疗结束后可恢复至基线水平。

　　在最近的alpharadin 治疗症状性PCa（ALSYMPCA）的Ⅲ 期随机临床试验（NCT00699751）中，研究者发现，alpharadin可使随访期间症状性骨转移CRPC患者的死亡率降低30%，且毒性弱于安慰剂。这一中期分析结果使ALSYMPCA试验提前终止。ALSYMPCA试验研究了922例症状性CRPC患者，这些患者均至少存在两处骨转移，无已知的内脏转移，之前曾接受或不适宜接受多西他赛治疗。随机给予最佳标准治疗（包括双膦酸盐、姑息放疗和激素治疗），并每4周注射1次alpharadin（50 kBq/kg）或安慰剂，持续12 周。经过最长3 年的随访后，安慰剂组患者的中位OS期为11.1个月，而alpharadin 组为14.0 个月（HR 为0.695，P =0.00185）；与安慰剂相比，alpharadin显著延长了至首次SRE的时间（13.6个月对8.4个月，HR为0.61，P =0.00046）；在所有其他次要终点方面，alpharadin组的至总碱性磷酸酶（ALP）进展时间（HR=0.163，P ＜0.00001）、至PSA 进展时间（HR=0.671，P =0.00015）、总ALP应答率（定义为ALP降低30%，43%对3%，P ＜0.001）和总ALP 恢复正常率（33%对1%；P ＜0.001）均显著优于安慰剂组；alpharadin在所有亚组中均显示出生存获益，不论基线ALP 水平如何、目前是否使用双膦酸盐或既往是否曾使用过多西他赛。此外，alpharadin 的毒副作用较小，易为患者接受。

　　在过去的2011年中，在前列腺癌的诊断、手术及非手术治疗方面均有不同程度令人鼓舞的进展，加深了人们对PCa 的认识，丰富了肿瘤医生的诊断与治疗手段。