2011 年是黑色素瘤治疗史上值得被纪念的一年。近10 余年来,美国FDA 没有批准任何一种新药用于晚期黑色素瘤,而过去的一年却先后批准了两个新药:一个是靶向免疫治疗药物ipilimumab(Ipi)——近30年来首个被证明可延长晚期黑色素瘤患者生存的药物;一个是专门针对黑色素瘤BRAF V600E的抑制剂vemurafenib——较达卡巴嗪(DTIC)这一标准化疗药物的有效率提高了近10 倍。这些药物的上市标志着个体化靶向治疗的时代真正来临了!
2、靶向药物继发耐药研究进展
靶向治疗中出现的继发耐药现象已成为困扰肿瘤专家的难题,黑色素瘤靶向治疗的研究虽然处于起步阶段,如vemu⁃rafenib的初步临床研究结果显示出了较好的治疗效果,但在后续的临床研究中患者出现了较强的耐药反应,目前仍没有很好的解决办法。
使用KIT 抑制剂治疗KIT 变异的患者也同样面临这一问题,北京大学肿瘤医院对此进行了相关的探索性研究。对伊马替尼继发性耐药患者的标本(治疗前和治疗后)进行相应检测,设想继发性伊马替尼耐药主要与新的基因突变或新的信号传导通路活化相关,结果发现耐药后标本存在mTOR通路的活化,并且针对性使用mTOR抑制剂依维莫司后,1 例患者获PR(J Clin Oncol zdoi;10.1200/JCO.2011.37.9644),2 例患者获SD,值得进一步深入研究。
3、靶向免疫治疗——颠覆传统化疗
2011年《新英格兰医学杂志》报道了Ipi单药或联合GP100疫苗比单用GP100疫苗明显改善了患者的生存,但由于对照组不是标准的晚期黑色素瘤标准治疗而被少数人诟病。2011年6月《新英格兰医学杂志》再次报道了用DTIC 单药化疗作为对照的研究,结果显得就更有说服力。
这项随机双盲Ⅲ期研究共入组502例患者,结果证实Ipi+DTIC作为一线治疗较DTIC单药明显延长了患者OS接近2倍。较长期的观察显示,第1、2、3年Ipi+DTIC组生存率分别是47.3%、28.5%和20.8%,而单药DTIC组只有36.3%、17.9%和12.2%。RR方面两组差异不大,Ipi+DTIC为15.2%,DTIC组10.3%。该研究首次证明了某些治疗有可能取代过去长达30 余年的标准一线治疗DTIC,从而有可能很快被接受为晚期黑色素瘤一线治疗的新标准治疗。虽然没有BRIM-3试验那么高的反应率,但考虑到入组的是没有进行基因选择的群体,这就为那些没有特殊基因突变的患者提供了另一种有可能延长生命的新方法,且更加实用。
对于我国黑色素瘤患者来说,26%有BRAF 变异,18%左右有KIT 变异,还有56%的患者有可能通过这项治疗而获益。对于那些肿瘤负荷不大、症状不明显的晚期 黑色素瘤患者来说,选择这项治疗有可能得到长期生存获益,因而其意义也同样深远。
辅助治疗疗程——尘埃落定
长期以来,黑色素瘤专家就干扰素α-2b辅助治疗的疗程究竟是1年还是1个月争议不断。尽管在2007年希腊黑色素瘤协作组的Helen Gogus教授报告了辅助治疗1 年和1 个月对高危患者在无复发生存(RFS)和OS上无差别,但是该临床研究没有设观察组作为对照,因此其结论不足以信服。
今年由S. S. Agarwala 教授汇报的E1697临床研究终于解答了这个问题。该研究历时12 年(1998-2010 年),共入组了1150 例术后高危患者(T3 或N1a-N2a),随机分为治疗组(2000 wiu/m2 d1-5×4w)或观察组。全组患者中T2N0 占22%,T3N0 为45%,T4N0为14%,T1-4N1a-2a为19%,原发灶溃疡的患者占36%。结果显示,治疗组和观察组的中位RFS分别为6.8年(95%CI:5.1~9.0;n=425)和7.3 年(95%CI:5.3~9.8;n=413);5 年OS 分别为0.82(95%CI:0.78~0.86;n=56)和0.85(95%CI:0.81~0.89;n=535),这说明4周高剂量干扰素治疗并未改善术后高危患者的RFS和OS,因此1年高剂量干扰素α-2b治疗仍然是高危患者的标准治疗。
虽然我国的黑色素瘤的发病类型与白种人明显不同,但是这一结论与新近发表的干扰素α-2b治疗国内150例肢端黑色素瘤患者的结论相似[《欧洲癌症杂志》Eur Jcancer,2011(47): 1498],对于国内高危肢端黑色素瘤患者更推荐1 年高剂量干扰素α-2b治疗。
另外由A. M. Eggermont教授报告的长效干扰素辅助治疗7.6 年的生存随访结果显示,与观察组相比,长效干扰素在RFS方面有明显优势(P =0.05),但在无远处转移生存时间(DMFS)和OS 方面无差别,可能还需要进一步随访。该研究是迄今为止使用长效干扰素(PEG-IFN)辅助治疗Ⅲ期患者的最大型研究,也是基于这项研究,美国FDA已于2011年批准长效干扰素治疗高危术后黑色素瘤患者。
因此对于高危术后黑色素瘤患者来说,高剂量干扰素α-2b 治疗1 年仍然是最佳治疗方案。长效干扰素为Ⅲ期患者的辅助治疗提供了又一选择。
纵观2011年,有关黑色素瘤治疗领域的研究进展主要体现在两个方面:首先,新的靶向药物彻底动摇了达卡巴嗪在晚期黑色素瘤治疗领域中的地位,抗CTLA4单抗的靶向免疫治疗和抗BRAFV600E 突变的靶向药物终于取得了突破性的结果;其次,在辅助治疗方面,长期争论的干扰素治疗时程终于有了定论,1年辅助干扰素治疗依然是高危患者辅助治疗的金标准。除此之外,中国致力于黑色素瘤专业的学者们终于在国际上发出了声音,并得到了国际黑色素瘤界的广泛关注,也因此中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会(CSCO)黑色素瘤专家委员会汇集了国内外黑色素瘤领域的最新进展,制定并推出了《中国黑色素瘤诊治指南2011版》,进一步规范了黑色素瘤的诊治。
今后治疗的方向在于如何寻找生物分子标志物或预测因子来指导治疗的选择,后续耐药机制的研究也成为今后治疗的一大难点和热点,人类在攻克黑色素瘤这一顽疾的长期斗争中终于看到了点点曙光。
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