郭军教授

　　2011 年是黑色素瘤治疗史上值得被纪念的一年。近10 余年来，美国FDA 没有批准任何一种新药用于晚期黑色素瘤，而过去的一年却先后批准了两个新药：一个是靶向免疫治疗药物ipilimumab（Ipi）——近30年来首个被证明可延长晚期黑色素瘤患者生存的药物；一个是专门针对黑色素瘤BRAF V600E的抑制剂vemurafenib——较达卡巴嗪（DTIC）这一标准化疗药物的有效率提高了近10 倍。这些药物的上市标志着个体化靶向治疗的时代真正来临了！

　　靶向治疗时代来临

　　1、个体化靶向治疗——大放异彩

　　在欧美白种人中BRAF V600E突变的黑色素瘤约占50%。Vemurafenib（PLX4032）是近年来研制的BRAF V600E抑制剂，Ⅰ期和Ⅱ期临床试验已证实了其对BRAF V600E突变黑色素瘤患者的有效率约为60%~80% 。BRIM-3 试验为一项多中心Ⅲ期随机对照研究，该研究比较了vemurafenib 与Ⅳ期黑色素瘤化疗的金标准单药DTIC在BRAF V600E突变患者中的疗效。在103个中心共入组了675例不能手术切除的Ⅲ期或Ⅳ期的初治黑色素瘤患者，结果显示，vemurafenib组的有效率（RR）达到48.4%，而DTIC组只有5.5%。所有的亚组分析均证明，vemurafenib组比DTIC组大大提高了无进展生存（PFS）和总生存（OS），其风险比分别是0.26和0.37。

　　那么vemurafenib对于复治患者的疗效如何呢？BRIM-2 试验汇报了vemurafenib二线治疗BRAF V600E突变患者的疗效。该研究为一项Ⅱ期临床试验，共入组132 例　　BRAF V600E突变的晚期黑色素瘤患者，61%为M1c 期患者，49%患者伴随乳酸脱氢酶（LDH）水平升高，均接受过1种以上的全身治疗方案。结果显示，RR 为52.35%[95%CI: 43%~61%；2.3%完全缓解（CR），50%部分缓解（PR）]，29.5%为疾病稳定（SD），疾病控制率达81.8%，中位有效时间为6.8个月，中位PFS时间为6.2个月。最常见的副反应为关节疼痛、皮疹、光敏性皮炎、乏力、脱发和瘙痒。

　　这是第一次证明对于晚期黑色素瘤这一最难以征服的癌症之王有药物可以明显提高有效率，这在以前是从来没有过的，去年的Ipi相关报告证明了其可明显延长晚期黑色素瘤患者的生存，但并没有明显提高RR，而这次48.4%比5.5%的差异，实在是令人振奋和激动。对于那些有明显症状和较大肿瘤负荷的晚期黑色素瘤患者来说，该结果意味着迅速使肿瘤缩小并改善生活质量成为了可能。北京大学肿瘤医院在2010年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会报告了中国人黑色素瘤的BRAF V600E 变异的情况（摘要号8544），600 多例患者中BRAF V600E变异率接近26%，虽然不如白种人约50%的变异率高，但仍然有可能通过这个药物解决我国1/4黑色素瘤患者的问题，对于我国黑色素瘤的治疗也有着十分重要的意义。

　　黄色人种中除了BRAF 基因突变外，KIT 基因变异率也是非常高的[《临床癌症研究》Clin Cancer Res 2011, 17(7): 1684]，针对KIT变异药物的临床研究中规模最大的是来自中国的一项Ⅱ期临床研究，该研究结果在2011年6月20日《临床肿瘤学杂志》得以发表[J Clin Oncol 2011, 29(21): 2904]。43例来自全国多个中心的KIT基因突变或扩增的晚期黑色素瘤患者接受了伊马替尼治疗，结果显示，6个月PFS率为36.6%，中位PFS为3.5个月。相比其他外显子突变的患者，11号或13号外显子突变患者的中位PFS更长，另外多发KIT变异的患者较单发者的PFS长（均无统计学差异）。10例患者（23.3%）获得PR，13例患者（30.2%）获得SD，20例患者PD。虽然有效率不如BRAF V600E抑制剂，但与目前大部分治疗缺乏明确预测疗效的因子相比，本项研究还是非常有希望的：1年生存率达到了51.0%，中位OS达到了14个月；并且获得PR或SD患者的OS为15个月，与疾病进展的患者相比，有明显的统计学意义（P =0.036）。

图  小分子抑制剂PLX4032可选择性阻断BRAF V600E激酶的活性