2012年1月19-21日，美国临床肿瘤学会消化道肿瘤研讨会（ASCO GI Symposium）在美国西部城市旧金山召开。本次研讨会内容安排还是延续以往的习惯，第1天为食管、胃等上消化道肿瘤内容；第2天主要为肝胆、胰腺和小肠等部位肿瘤内容；第3天主要为结直肠肿瘤内容。笔者重点关注了第3天的会议内容，特此撰文与国内同道分享本次ASCO消化道肿瘤研讨会结直肠癌（CRC）的相关内容。

预防

　　“阻断结肠黏膜细胞中多聚胺和前列腺素的合成，是目前公认的阻止大肠腺瘤形成最有效的两条途径。”

　　在结肠癌化学预防方面，唱主角的仍是非类固醇类抗炎药（NSAID）家族。加州大学梅斯肯斯（Meyskens）教授的报道中提到，结直肠癌化学预防的关键在于预防腺瘤的发生，而阻断结肠黏膜细胞中多聚胺（polyamines）和前列腺素的合成，是目前公认的阻止大肠腺瘤形成最有效的两条途径。

　　阻断多聚胺合成的代表药物是二氟甲基鸟氨酸（DFMO），又称依氟鸟氨酸（Eflornithine），通过抑制鸟氨酸去羧化酶（ODC）来阻断多聚胺形成。阻断前列腺素合成的代表药物则是NSAID家族药物，从阿司匹林开始直到最近的环氧化酶（COX）-2抑制剂，通过抑制COX受体来阻断前列腺素的合成。

　　既往多数的结肠癌化学预防研究都是将上述两类药物分开进行，而Meyskens教授报道的研究中将两者联合进行化学预防带来了令人振奋的结果。已经结束的随机试验结果表明，与安慰剂对比，DFMO联合COX-2抑制剂舒林酸（sulindac），能减少70%的腺瘤发生（12.3%对41.1%，P＜0.001）。其中，晚期腺瘤更是减少了90%（0.7%对8.5%，P＜0.001）。

　　基于此，2012年将会启动两项大型随机对照研究来验证两药联合的预防价值。一项是用于早期结肠癌患者手术后预防复发或第二原发癌的SWOG-

　　0820试验，另一项全球多中心研究则关注该模式在家族性腺瘤性息肉病（FAP）中的预防价值。我们期待这些研究为结肠癌化学预防掀开新的篇章。

筛查

　　“基于粪便的检测，是真正意义上的筛查，它能否为结直肠癌筛查迎来一个新的春天，我们拭目以待。 ”

　　本次会议报道的结直肠癌筛查新策略可谓是“旧瓶装新酒”！即“旧”方法粪便DNA检测联合“新”DNA基因靶点。

　　来自梅奥诊所（Mayo Clinic）的阿尔奎斯特（Ahlquist）教授在专题报道中介绍了他们的研究成果。包括4个甲基化基因、KRAS、血红蛋白（Hb）的多指标粪便DNA筛查，对＞1 cm腺瘤的筛查阳性率达63.8%，而对癌的筛查阳性率则高达85.3%。这项研究的结果近期将会在《胃肠病学》（Gastroenterology）杂志上发表。

　　和基于血液检查（如血浆甲基化基因）的筛查结果比较，粪便DNA筛查更容易发现腺瘤及早期癌（Ⅰ~Ⅲ期），因此，基于粪便的检测，是真正意义上的筛查，它能否为结直肠癌筛查迎来一个新的春天，我们拭目以待。

转化性研究

基因芯片（ColoPrint）筛选Ⅱ期患者是否接受辅助化疗

　　今年转化性研究的重点依旧是寻找能指导治疗决策的基因标记（gene signature）。基于不同基因表达谱（gene profile）的治疗将会是未来癌症个体化治疗的方向。

　　由于Ⅱ期结肠癌患者化疗获益总体不大（3%~5%），为了实施更精确的个体化治疗，业界倾向于高危者接受辅助化疗，但如何筛选高危患者则尚无定论。目前主要参考临床病理参数，未考虑基因标记问题。

　　然而ColoPrint芯片问世以后，马上成为该领域最炙手可热的筛选工具。ColoPrint是一种含有18个基因的芯片，用于筛选早期结肠癌转移复发高危风险患者。

　　本次ASCO消化道肿瘤研讨会邀请来自西班牙巴塞罗那的塔韦内罗（Tabernero）教授就此技术作相关专题报道（摘要号384）。继此技术开发并首次验证之后，ColoPrint基因芯片已经在西班牙、德国、奥地利和意大利完成了另外3个验证试验，目前正在美国M.D.安德森癌症中心进行第4个验证试验。

　　已经完成试验的Ⅱ期患者（320例）数据荟萃分析显示，ColoPrint是最强的预后因素，尽管目前常用的临床病理参数及临床指南推荐标准也能甄别不同危险程度的患者群体，但和ColoPrint的预测价值相比，都是不够的（表）。研究也发现，如果结合ColoPrint结果和美国国立癌症综合网络（NCCN）推荐标准，则能提供最佳预测价值（图）。

　　从预后分层的结果来看，ColoPrint基因芯片对预后的预测价值是很强大的，现在就只剩下疗效预测的问题了，回顾性的验证试验也已证明，高危患者的化疗获益会更大。

　　2012年将在全球启动的大型前瞻性随机对照临床研究PARSC，拟入组500例Ⅱ期结肠癌来进一步验证ColoPrint的预后预测价值，并探索不同辅助治疗模式对预测结果的干扰。该研究首次纳入亚洲人群，结果值得期待。也许，届时能为Ⅱ期结肠癌的辅助化疗给出一个更有意义的指导性结论。

KRAS的研究进一步深入

　　“KRAS突变型肿瘤因为影响表皮生长因子受体（EGFR）信号转导通路的因素实在太多……单一的靶点阻断可能解决不了治疗难题，也许需要‘鸡尾酒’式的多重靶点抑制剂。”

　　因为KRAS基因状态能预测转移性结直肠癌(mCRC)中抗EGFR治疗的疗效，因此，学界对KRAS的研究一直未曾间歇。

　　近2年来，研究发现KRAS基因13密码子突变（G13D）者也有可能从西妥昔单抗的治疗中获益，然而结果有些不一致。

　　本次会议上，来自比利时的皮特斯（Peeters）教授分析了最常见的KRAS 12和13密码子突变对另外一种EGFR抑制剂帕尼单抗的疗效预测价值（摘要号383）。

　　和西妥昔单抗的数据有所不同，目前结果均表明，不论是12密码子还是13密码子的突变，均不能从帕尼单抗的治疗获益。因此建议，目前仅有KRAS野生型患者应该接受帕尼单抗治疗。

　　在关于KRAS基因的专题报告中，来自北卡罗来纳大学的钱宁（Channing）教授认为，RAS基因是非常复杂的一个群体，KRAS突变型肿瘤因为影响EGFR信号转导通路的因素实在太多，涉及RAS异构体、突变体以及上下游其他基因如MEK、RAF、PI3K等问题，单一的靶点阻断可能解决不了治疗难题，也许需要“鸡尾酒”式的多重靶点抑制剂。

　　看来，人类对EGFR这条通道的理解，有点像“盲人摸象”，远远还未达到像我们以为的那样清晰，任重而道远啊。