病史及诊断

　　患者，女，69岁，因“确诊慢性淋巴细胞白血病（CLL）10余年，乏力1个月”入院。

　　患者于1999 年体检时发现白细胞（WBC）计数升高，以淋巴细胞（LY）升高为主，具体不详。遂至外院行骨髓涂片及免疫组化等检查，确诊为CLL，具体分期分组不详，其后予以干扰素维持治疗。患者于2001 年因白细胞计数超过20×109/L，曾间断使用苯丁酸氮芥（具体剂量及时间不详）后复查血常规在正常范围，其后动态监测血常规，自诉淋巴细胞比例和计数均稳定在正常水平，未予其他特殊治疗。

　　2010年5月，患者常规复查血常规示：WBC 20.8×109/L，LY 12.49×109/L，血红蛋白（Hb）105 g/L，血小板（PLT）168×109/L，当时未予重视。2010 年8 月初，患者自觉乏力不适，食纳欠佳，无盗汗发热，复查血常规示：WBC148×109/L，Hb 87 g/L，PLT 117×109/L。为进一步诊治收住我院。

　　入院体检发现颌下、颈部、双侧腋窝和腹股沟多发性淋巴结肿大，脾脏平脐。完善相关检查，胸腹部CT 提示全身多处淋巴结肿大，最大约5 cm，脾脏肿大。外周血流式细胞仪和腹股沟淋巴结病理均提示存在CD5 + CD19 + CD23 + 、FMC7- 和CD22- 的单克隆B 淋巴细胞，同时荧光免疫原位杂交（FISH）和免疫组化排除存在IgH/Myc 和CCND1 表达，结合肿瘤细胞形态学，确诊为慢性淋巴细胞性白血病RaiⅢBinet C。

　　进一步完善CLL 相关预后指标：IgVH存在突变；细胞遗传学结果提示存在包含17p-的复杂核型异常（47-50，XX，1q-，+3，+3p-，6q+，+7，+7，+8，9p+，9p+，-14，17p-，+19[8]/46，XX[2]）；p53 基因测序示ex8codon269 AGC > AAC（丝氨酸> 天冬酰胺）。至此，结合患者所有预后指标检测结果，由于该患者为伴有17p（TP53）异常的CLL 患者，因此属于超高危慢性淋巴细胞白血病。

图1 骨髓形态学检测结果

图2 脑脊液细胞学检测提示存在肿瘤细胞中枢浸润

图3 间期荧光原位杂交（I-FISH）显示17p13（p53 基因）缺失

初始治疗

　　诊断明确后，由于该患者存在肿瘤相关严重疲劳乏力、巨脾、淋巴结倍增时间＜6个月以及进行性贫血等，因此需要进行治疗。分别于2010 年8 月、9 月、10 月、11 月予以新鲜冰冻血浆（FFP）+ 利妥昔单抗（RTX）+ 大剂量甲泼尼龙（HDMP）联合治疗方案，治疗过程顺利，患者未发生严重治疗相关毒副作用。

　　4疗程后进行全身系统评价：体检全身浅表淋巴结未触及明显肿大，肝脾肋下未及。血常规提示：WBC 3.8×109/L，LY 40%，Hb 99 g/L，PLT 172×109/L。流式细胞仪检测提示外周血微小残留病（MRD）：CD5+CD19+CD23+细胞占4.7%。

复发及相关治疗

　　2010年12月，患者无明显诱因再次出现颈部淋巴结增多增大，夜间盗汗明显，双下肢轻度水肿，复查外周血流式MRD 示：CD19+CD5+CD20+CD23-/+的单克隆B细胞占49.3%，考虑疾病进展。同时对患者左侧腹股沟淋巴结进行重新活检，结果提示：肿瘤细胞表达CD19+CD5+CD20+CD23+，CyclinD1（-），Ki-67约占60%，结合HE切片，诊断为慢性淋巴细胞白血病伴有部分大细胞转化，即该患者已经出现Richter转化，进一步加做NF-κB 途径重要分子p65 和p52 免疫组化为强阳性，提示患者肿瘤细胞存在显著的NF-κB 信号通路激活。同时复查FISH 示：P53 缺失272/300，ATM 缺失4/300，13q14缺失260/300，6q23缺失4/300，+120/300。予以硼替佐米联合DHAP（顺铂、高剂量阿糖胞苷和地塞米松）方案进行治疗，治疗后体检提示疗效欠佳；其后分别于2011年1月和2月予以硼替佐米+ RTX+改良HyperCVAD（A）方案进行治疗，末次化疗后患者出现严重粒缺并导致肺部感染及高热，予积极抗感染及其他对症治疗好转后出院。2011 年2~6 月，患者于门诊多次随访均提示疾病稳定，浅表淋巴结未及增大，一般情况良好。其间4月复查外周血MRD未见CD5+CD19+CD23+/-细胞。

　　2011年6月，患者再次出现乏力及食欲减退，并伴有双下肢肌力进行性减退，入院急查电解质示严重低钠血症，予以对症处理后未见明显好转，遂行腰椎穿刺检查，脑脊液（CSF）常规和生化检查提示：CSF外观呈淡黄色，细胞计数3800/mm3，其中单个核细胞80%，多核细胞20%；CSF蛋白3.0 g/L；葡萄糖5.5 mmol/L；氯103.5 mmol/L。CSF细胞涂片可见大量均一性成熟淋巴细胞伴有部分较大异型转化淋巴细胞，考虑肿瘤细胞中枢浸润。同时CSF流式细胞亦显示CSF存在大量CD5+CD19+CD20+CD23+/-的单克隆B淋巴细胞；常规染色体分析结果为：47-50，XY，1q-，1q+，+3，+3p，6q+，+7，+7，+8，9p+，9p+，-14，17p-，+19[3cp]。综合患者CSF中细胞形态学和流式细胞学确诊存在慢性淋巴细胞白血病中枢浸润。

　　在院期间，患者多次出现阵发性高血压，血压最高至220/160 mmHg，并伴有一过性意识丧失、眼球外突及头痛等中枢神经系统症状，由于此时患者难以耐受全身化疗加之患者家属要求尽量减轻患者痛苦，故仅予以阿糖胞苷+甲氨蝶呤+地塞米松三联鞘注，两次治疗后患者中枢神经系统症状明显好转。考虑患者一般情况较差、难以耐受全身化疗，推荐其口服替莫唑胺治疗，患者家属再次要求减轻患者痛苦，放弃针对本病治疗而仅予以对症支持处理，2011年9月患者由于颅内高压导致呼吸心跳中枢受抑，不治身亡。