■病史简介

　　患者男性，50岁，体能状态（KPS）评分80分。因左腹和左腰疼痛3个月、大便少量鲜血就诊。入院检查示大便隐血阳性，癌胚抗原（CEA）4679 ng/ml，CA125 348.1 u/ml。结肠镜检示距肛门30 cm处黏膜环状不规则隆起，局部肠腔狭窄，病理检查示乙状结肠高分化腺癌。CT检查示双肺多发小结节，肝内多发类圆形低密度影，升横降结肠走行区旁见多发软组织块影（图A），考虑转移，同时，盆腔CT示左肾盂和输尿管积水。

　　入院诊断为结肠癌（Ⅳ期）肝、肺、腹腔多发转移，KRAS突变型。

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　　该例患者的治疗目标是什么？

　　结直肠癌是消化系统高发恶性肿瘤之一，初诊时约25%的患者已有转移，确诊后接近50%的患者会发生转移。对于可切除转移性结直肠癌（mCRC），根治性手术切除是最为有效的治疗手段；对于大部分不可切除mCRC，基于临床评估和治疗目标的初始治疗方案选择非常重要。

　　该例患者为中年男性，KPS评分较高，诊断为结肠癌同时性肝、肺、腹腔多发转移，肿瘤负荷较大，伴有疼痛及左肾盂和输尿管积水，具有迅速进展和恶化风险。因此，早期、快速控制疾病进展，缓解相关症状并延长生存时间是该例患者当前的主要治疗目标。

　　2010 年《欧洲内科肿瘤学会（ESMO）晚期结直肠癌临床治疗指南》建议，对于疾病进展较快或有肿瘤伴发症状的多发转移灶患者，建议给予高强度的多药联合方案快速控制病情，为后续治疗争取机会。需要注意的是，在确定治疗目标后，我们还需综合患者的分子生物学特征、经济情况等选择治疗药物和方案。

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　　如何选择治疗策略，以使患者获益更多？

　　在mCRC的一线治疗中，从5-氟尿嘧啶（5-FU）单药到双药化疗，患者的客观有效率（ORR）从约20%提高至35%~50%，总生存期（OS）从12个月左右延长至16~18个月，但三药联合方案虽增强了疗效，毒性作用亦有明显增加，使得化疗在mCRC治疗中遇到了疗效瓶颈。

　　化疗药物仅针对肿瘤细胞，而对肿瘤微环境几乎无作用，最终导致疗效受限。针对肿瘤血管的贝伐珠单抗与化疗联合则不仅可针对肿瘤细胞，更针对肿瘤微环境中的血管生成，目前已成为美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐的mCRC标准一线治疗方案。BOXER研究显示，贝伐珠单抗联合化疗使mCRC患者的ORR达78%。Ⅲ期AVF2107g研究、德国和捷克登记研究，以及大型观察性BRiTE、First-BEAT和ARIES研究均证实，贝伐珠单抗联合各种化疗方案均可使mCRC患者的中位OS达2年左右，突破了传统化疗的疗效局限，且这种获益不受KRAS基因状态影响，KRAS野生型和突变型者均可获益。

　　鉴于该例患者目前的主要治疗目标是早期、快速控制疾病进展，因此选择循证医学证据支持下有明确疗效的贝伐珠单抗联合化疗方案，是合理和正确的，可提高患者有效率，迅速控制病情，进而改善长期预后。考虑到患者原发灶肠腔狭窄，含伊立替康方案的腹泻等胃肠黏膜毒性作用发生率较高，因此选择了一线5-FU/亚叶酸钙＋奥沙利铂（FOLFOX）化疗方案。

■诊疗经过

　　患者接受贝伐珠单抗联合mFOLFOX6方案治疗4个周期后，CT检查示肝转移灶明显缩小（缩减比率大于20%），肺转移灶部分缩小或消失，升横降结肠走行区旁的部分软组织块影缩小（图B）；CEA和CA125持续下降；左腹痛完全缓解，左腰痛部分缓解，大便隐血转为阴性，治疗有效。继续治疗4个周期后，肝转移灶进一步缩小，部分瘤体消失；左侧肾盂和输尿管积水减轻（图C）；CEA和CA125持续下降至261.6 ng/ml和50.15 u/ml，疼痛完全消失，疗效为部分缓解（PR）。随后因经济原因停止治疗，随访监测。

　　治疗过程中，患者的不良反应轻微，出现了1级贫血、血小板减少、便秘、周围神经感觉障碍、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高和高血压，2级粒细胞减少、恶心和呕吐，未出现预期外的不良反应。

　　Setp 3

　　贝伐珠单抗治疗安全性如何？如何管理？

　　安全性是临床医师普遍关注的问题。与传统化疗药物不同，贝伐珠单抗的治疗相关不良反应主要与血管内皮生长因子（VEGF）的正常生理功能被抑制有关，如高血压、蛋白尿、出血等。临床研究已显示，贝伐珠单抗治疗的不良事件明确，大多数为1~2级，可有效管理。对于治疗中出现的蛋白尿，大多无需特殊处理即可自行缓解，仅在出现4级蛋白尿（肾病综合征）时，需要停止贝伐珠单抗治疗；对于治疗中出现的高血压，降压治疗可使绝大部分患者的血压获得改善，仅在出现无法控制的高血压或有高血压危象时需要停药；出血在接受贝伐珠单抗治疗的mCRC患者中并不常见。

　　该例患者在治疗中的耐受性良好，贝伐珠单抗并未增加化疗毒性作用，且神经毒性或血液学毒性作用较轻微，给予对症支持治疗后明显缓解。与贝伐珠单抗治疗相关的高血压为1级，无需特殊处理，并未出现蛋白尿、出血等其他不良反应。需要提出的是，该例患者原发结肠癌未切除，肠腔有狭窄，因此治疗时应密切监测是否有胃肠道穿孔等，一旦确诊及时对症支持治疗。

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　　该例患者的后续治疗如何选择？

　　mCRC患者的OS在靶向药物出现后明显延长至2年左右，且研究显示OS获益更多来自多种治疗药物的合理序贯。因此，临床应从全程治疗角度制定长期治疗策略，遵循使mCRC患者暴露于所有有效化疗和靶向药物的原则，同时考虑生物标志物和适合的联合化疗方案。

　　对于KRAS野生型患者，贝伐珠单抗联合各种化疗方案的OS优势首先在一线治疗中得到证实，具有最为成熟的一线治疗数据；贝伐珠单抗联合化疗二线治疗的OS改善在E 3200研究中得到了证实。而表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂的疗效首先在常规化疗失败的mCRC人群中得到验证，因而在二、三线治疗中具有重要地位；在一线治疗中，NCCN指南已不再推荐采用西妥昔单抗联合卡培他滨＋奥沙利铂（XELOX）或FOLFOX方案。基于目前的循证证据，一、二线选择贝伐珠单抗联合化疗，待进展后选择EGFR抑制剂可使患者同时暴露于所有化疗药物和靶向药物，获得最大的生存获益。对于KRAS突变型患者，EGFR抑制剂并不能带来生存获益，仅贝伐珠单抗的疗效不受KRAS基因突变状态影响，因而一、二线均可采用贝伐珠单抗联合治疗方案，三线治疗进入临床研究或采用最佳支持治疗。

　　该例患者为KRAS突变型患者，一线接受了贝伐珠单抗联合FOLFOX方案化疗，如在随访中疾病出现进展，二线可选择贝伐珠单抗联合含伊立替康的方案，待三线时可进入临床研究或最佳支持治疗，以使患者获得长期疾病控制。

■重要启示

　　在该例患者的治疗中，综合考虑了年龄、疾病情况和体能状态等，确定了治疗目标，并以此选择了贝伐珠单抗联合化疗的高强度方案，使病情得到了迅速控制，延长了生存。此外，临床研究显示，贝伐珠单抗治疗的相关不良事件可预期并可有效管理。该病例中贝伐珠单抗联合化疗并未出现预期外的不良事件，患者的耐受性良好，这在临床实践中证实了贝伐珠单抗联合化疗可安全地为患者带来超越传统化疗的临床益处。

　　基于该病例和临床研究，临床考虑mCRC的治疗方案时应从全局出发，遵循使患者暴露于所有有效化疗和靶向药物的原则，同时综合考虑生物标志物和联合化疗方案等，将贝伐珠单抗应用于一、二线治疗，可使患者从治疗中最大程度获益。