■病史简介

　　患者男性，68岁，一般情况良好，患高血压5年余，口服贝那普利5 mg qd，血压控制良好。患者因大便带血数月就诊，检查示癌胚抗原（CEA）36.27 μg/L，肠镜示直肠乙状结肠交界处肿块伴狭窄，病理示中度慢性炎，间质散在异形细胞；CT示肝脏多发肿块（左叶病灶紧邻胃壁，右叶病灶紧邻肝门血管，图A），CT引导下经皮肝穿刺病理示腺癌，KRAS突变型。该患者考虑为直肠癌Ⅳ期（肝转移）、KRAS突变型。

　　该病例来自血管靶向治疗优秀案例评选（2011 CSCO）的南京医科大学第一附属医院刘怡茜医师。

　　Setp 1该患者是否应接受手术治疗？

　　肝脏是结直肠癌最易发生转移的部位，确诊时约15%~25%伴同时性肝转移，但其中80%~90%的病灶初始无法手术切除。目前，根治性手术切除仍是肝转移患者获得治愈的唯一机会。此外，有研究显示，转化性治疗可使约13%初始不可切除的结直肠癌肝转移转化为可切除，术后3年、5年和10年总生存（OS）率分别达52%、33%和23%。由此可见，对于初始无法切除的结直肠癌肝转移患者，学界公认的是采用积极有效的转化性化疗，创造手术切除机会，从而为患者带来治愈希望。

　　该患者为直肠癌伴同时性肝转移，肝多发转移灶，左右叶均受累，右叶病灶与肝门血管相邻，考虑到肝转移灶手术切除是影响OS的重要因素，多学科团队（MDT）专家讨论后认为，肝转移灶目前虽不可切除，但采用术前转化性治疗缩小病灶，仍可能争取R0切除，以期取得最大的生存获益。值得注意的是，该患者的原发灶位于直肠，伴肠腔狭窄，转化性治疗时应注意密切监测，如出现肠梗阻、出血等肿瘤急症，应尽快急诊手术。

　　Setp 2采用何种术前转化性治疗方案？

　　对于潜在可切除的结直肠癌肝转移，术前转化性治疗的目标是最大化缩小肿瘤，使肝转移灶转化为可切除。既往研究提示，肝转移灶的切除率与术前转化性治疗的有效率呈正相关，这为靶向药物联合化疗的术前转化性治疗提供了依据。

　　2004年一项Ⅲ期临床研究AVF2107g显示，贝伐珠单抗联合含伊立替康方案（IFL）不仅显著改善转移性结直肠癌（mCRC）患者的无进展生存期（PFS）和OS，客观缓解率（ORR）亦有显著改善（P=0.004），且KRAS野生型和突变型患者均可获益。此后的多项临床研究证实，贝伐珠单抗术前转化性治疗具有较高的ORR和手术切除率。2008 年一项Ⅱ期研究显示，贝伐珠单抗联合卡培他滨＋奥沙利铂（XELOX）使初始不可切除结直肠癌肝转移患者的ORR达73.2%，R0切除率为93%。2011 年BOXER研究显示，46例初始不可切除结直肠癌肝转移患者接受贝伐珠单抗联合XELOX治疗的ORR达78%，R0切除率20%。GONO研究中，贝伐珠单抗联合三药方案（FOLFOXIRI）使单纯肝转移患者的ORR和R0切除率分别达80%和40%。2011年一项研究显示，贝伐珠单抗联合化疗使单纯肝转移结直肠癌患者的ORR达86%。此外，大型观察性First-BEAT研究显示，704例单纯肝转移患者接受基于贝伐珠单抗的方案治疗后，肝转移灶切除率为15.2%，其中85例（12.1%）R0切除者的2年OS率达95%。

　　上述临床研究中，贝伐珠单抗联合化疗使mCRC患者的ORR提高至78%，R0切除者的2年OS率达95%。结合该患者为KRAS突变型，遂选择贝伐珠单抗联合5-氟尿嘧啶＋亚叶酸钙＋奥沙利铂（FOLFOX4）作为术前转化性治疗方案。

　　Setp 3 贝伐珠单抗术前转化性治疗的安全性和疗程问题？

　　一直以来，临床医师对贝伐珠单抗的特殊围手术期并发症存在顾虑，使得临床应用受限。近年来的BOXER、GONO和First-BEAT等临床研究与临床实践表明，贝伐珠单抗术前转化性治疗的相关不良事件发生率较低，不影响肝脏再生，还可减少化疗相关肝脏损伤，保护患者不受化疗诱导的肝脏毒性作用。临床上，只要严格按照使用说明，即术前至少停药6周，术后至少4周后使用，就可有效避免或减少手术相关特殊并发症如出血、血栓及伤口愈合障碍等的发生。

　　在疗程上，2010年佐齐（Zorzi）等的研究显示，与术前贝伐珠单抗联合FOLFOX方案治疗1~8个周期组相比，疗程≥9个周期组的ORR并未显著提高（P=0.74），而肝窦损伤（P=0.017）和肝功能不全（P=0.035）发生率明显增加。因此，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南建议，新辅助治疗以2~3个月为宜，且治疗过程中密切监测，一旦评估转化为可切除，应及早手术。

　　Setp 4 术后治疗策略如何选择？

　　在肝转移灶局部治疗手段中，手术切除是推荐方法，但对于部分技术上难以切除的肝转移灶，消融治疗是较好的替代方法。须注意的是，2006年一项研究显示，RFA对结直肠肝转移的疗效不及手术切除，局部复发率（37%对5%，P＜0.001） 明显更高，OS率（27%对71%，P＜0.001）显著降低，提示可切除病灶仍首选手术切除。

　　该患者经转化性治疗后接受了原发灶和肝转移灶同期处理，且肝转移灶得到手术＋RFA治疗，这些手段构成了结直肠癌肝转移的综合治疗措施，更体现了MDT合作的整体理念。

　　鉴于患者已有远处转移，虽然所有病灶均已处理，但术后仍要考虑进一步治疗。术前贝伐珠单抗联合FOLFOX方案治疗有效，术后继续采用该方案治疗6个周期，CEA水平在2.5~3.27 μg/L间波动。化疗期间，患者的恶心、呕吐和周围神经毒性较轻（1级），未出现明显骨髓抑制；治疗中曾出现一过性血压升高，最高达150/90 mmHg，未予特殊处理即降至正常。治疗后随访CT示肿瘤未复发（图C）。

　　■诊疗经过

　　该患者接受贝伐珠单抗联合FOLFOX4治疗4个周期后，CT示肝转移灶和原发灶均有缩小（图B），疗效评价部分缓解（PR）。治疗过程中，CEA水平进行性下降至5 μg/L以下。此后，停用贝伐珠单抗，采用单纯FOLFOX4化疗2个周期，正电子发射断层扫描（PET）/CT评估示直肠乙状结肠交界处癌伴局域淋巴结转移，肝左外叶转移灶有坏死，累及邻近胃壁。

　　经积极准备后，行直肠癌根治术＋肝脏部分切除术＋转移灶射频消融（RFA）。术中未见出血、肠穿孔和血栓形成，术后恢复良好，未出现伤口延迟愈合。术后病理示直肠腺癌，Ⅱ级，部分黏液腺癌，溃疡型，肿块大小6 cm×3 cm×0.8 cm，侵及全层达浆膜外脂肪结缔组织；区域淋巴结9/9转移；肝左外叶、右前叶见癌转移伴大片坏死。KRAS检查示突变型。术后PET/CT检查示原肝脏右前叶与左内叶交界处病灶此次未见显示，未见病灶残留。

　　■重要启示

　　本例直肠癌肝转移病例带给我们的重要启示是，首先评估患者的体能状态、原发灶和肝转移灶的具体情况，确定治疗目标，采取积极根治或姑息治疗方案。该患者肝转移灶有潜在根除可能，临床研究提示，贝伐珠单抗联合化疗能给患者带来较高的ORR，因此给予该患者联合贝伐珠单抗的转化性治疗方案是合理和正确的，最终使肝转移灶得到了局部手术切除和RFA治疗，为患者带来了临床获益。

　　临床研究已证实，贝伐珠单抗术前转化性治疗的相关不良事件发生率较低，临床上只要病例选择得当，严格按照使用说明，就能避免或减少手术相关特殊并发症。该患者在术前停用贝伐珠单抗约6周，术后4周后接受贝伐珠单抗联合化疗，术中未见出血和血栓形成，术后未出现切口延迟愈合，充分证实了贝伐珠单抗术前转化性治疗的良好安全性。