病例介绍

　　患者女性，37岁,因“双侧附件肿物切除术后，发现右侧乳房肿物8天”于2011年4月8日入我科治疗。

　　入院情况

　　患者2011年3月因“体检发现双侧附件肿物，伴血清肿瘤标志物CA125升高”在我院妇科治疗。患者既往体健，无肿瘤家族史。查体示右附件区包块，与子宫关系密切，活动差，压痛（-）；左附件区（-）；B超示双附件囊实性包块，左侧34×35×35 mm，右侧69×40×36 mm，均可见血流信号。

　　2011年3月31日行腹腔镜双附件切除术。术中冰冻病理示卵巢转移性肿瘤，疑为库肯勃（Krukenberg）瘤。探查胃肠道、肝脏、大网膜外观无异常改变。术后组织病理示双侧卵巢组织中低分化癌，广泛浸润，部分呈印戒细胞样，部分可见腺样排列。免疫组化示角蛋白CK7+++，CK20+++；CK（AE1/AE3）+++；雌激素受体（ER）-；孕激素受体（PR）-；人表皮生长因子受体2（HER2）+；连环蛋白P120膜+；乳腺珠蛋白1（MGB1）-。

　　病理诊断为卵巢Krukenberg瘤。

　　术后复检胃、肠镜未见异常，乳腺B超发现右乳22×8 mm肿物，同侧腋窝最大径10 mm淋巴结。乳腺肿物粗针穿刺病理结果示浸润性导管癌及脉管癌栓，部分细胞呈印戒样改变（图1）。组织学分级Ⅱ级。免疫组化示ER-，PR-，HER2+，拓扑异构酶Ⅱα（TOPⅡα）30%，CK5/6-，P53-，Ki-67 60%。转入我科后行全身正电子发射体层摄影（PET）-CT检查示右乳外上象限结节，葡萄糖代谢轻度增高；右侧腋窝淋巴结（2枚），转移可能性大。

　　结合患者卵巢组织病理检查结果诊断为：右乳腺癌，卵巢转移（cT2N1pM1a，Ⅳ期）,卵巢Krukenberg瘤（图2），双侧附件切除术后。

　　治疗方案

　　根据美国癌症分期联合委员会（AJCC）第7版TNM分期标准，该患者确诊为Ⅳ期三阴性乳腺癌，抗HER2治疗及内分泌治疗无效，故首先采用了紫杉醇联合多柔比星（TA）三周方案解救化疗。

　　疗效评估

　　2个周期后B超检查发现，右乳肿物最大径从治疗前22 mm增至24 mm，增幅＜20%，同侧及对侧乳腺未见新发病灶，临床疗效评价疾病稳定（SD）。增加乳腺动态增强磁共振成像（MRI）检查提示，右乳异常信号灶，范围约66×46 mm，乳腺影像报告和数据系统（BI-RADS） 6级，左乳腺BI-RADS分级2级；双侧腋窝未见肿大淋巴结；复查右乳肿物粗针穿刺，病理提示肿瘤形态、分布及密度与治疗前比较无明显变化（组织病理学分级为G1）；综合评价疗效疾病稳定（SD）。继续同方案第3个周期化疗后3周进行疗效评价，B超示右乳肿物无明显变化，但左乳发现18×12 mm新发肿物；MRI亦提示左乳腺异常信号灶，范围30×19×13 mm，BI-RADS 分级4~5级；左乳粗针穿刺病理示乳腺浸润性导管癌，Ⅲ级，大量脉管癌栓，形态及分布特点与右侧肿瘤相同；免疫组化示ER-、PR-、HER2+、Ki-67 30%；同时腹部MRI发现肝内异常信号，不排除肝脏转移。综合评价疗效为疾病进展（PD）。因此，选择更换为长春瑞滨联合顺铂（NP）三周方案治疗。NP方案治疗2个周期后结合临床体检、B超及MRI检查，右乳肿物缩小，左乳及肝内肿瘤大小无明显变化，综合疗效评价SD。

　　后续治疗

　　目前继续NP方案解救治疗过程中，并拟定每周期化疗后3周（下次化疗开始前）选择B超进行疗效评价，每两周期化疗后3周（下次化疗开始前）选择乳腺MRI进行疗效评价。若确定SD或部分缓解（PR），则在完成6个周期化疗后实施双侧乳腺姑息性切除术，并对肝脏肿瘤选择射频消融术。此期间任何一次评价为PD则放弃化疗立即选择相同方式姑息手术。

　　分析讨论

　　Krukenberg瘤尚无标准治疗方案

　　1896年，弗里德里克·库肯勃（Friedrich Krukenberg）首次描述了Krukenberg瘤的疾病特征，1902年，该疾病确定为转移性癌。Krukenberg瘤临床多发于绝经前，常累及双侧卵巢，1989年，WHO明确Krukenberg瘤的组织学诊断标准为肿瘤生长在卵巢内、镜下见印戒黏液细胞、卵巢间质伴有肉瘤样浸润。血行转移、淋巴转移和种植转移是主要的转移途径。Krukenberg瘤原发灶约76%来源于胃，11%为肠道，乳腺来源仅占4%。本病病程隐匿，预后不良，中位生存期仅6~17个月，1年、3年、5年生存率分别为22.4%~57.8%、1.9%~6.8%、0~2.7%。

　　Krukenberg瘤临床少见，目前尚无标准治疗方案，完整切除卵巢转移肿瘤联合化疗可能延长患者生存时间。多数学者认为，能R0切除者应切除原发灶和卵巢转移灶，术后予全身化疗；不能R0切除者可行以全身化疗为主的综合治疗。

　　乳腺癌伴Krukenberg瘤治疗推荐

　　尽管乳腺癌伴Kruken-berg瘤尚无一致的治疗方案，但对于伴有多发、远隔部位转移的Ⅳ期乳腺癌（三阴性，不伴骨转移），2011年《美国国立综合癌症网络（NCCN）乳腺癌临床实践指南（中国版）》推荐全身化疗为其优选方案，在连续3个化疗方案无效或美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分≥3分时，则应考虑改用姑息治疗。

　　全身化疗推荐的一线方案包括：对于未应用过蒽环类和紫杉类化疗的患者，首选蒽环类联合紫杉类方案；对于蒽环类治疗失败的患者，推荐卡培他滨联合多西他赛和吉西他滨联合紫杉醇方案；紫杉类治疗失败的患者，目前尚无标准方案推荐，可以考虑的药物有卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨和铂类，采取单药或联合化疗。

　　本例患者以卵巢占位首诊，临床及病理确诊为乳腺癌合并Krukenberg瘤。根据其临床分期（Ⅳ期）及分子分型（三阴性），选择TA方案解救治疗，为临床一线推荐方案，化疗两个周期后患者达SD。第三周期后对侧乳房及肝脏出现新发转移病灶（患者PD），选择更换方案解救化疗符合晚期患者解救治疗的原则。

　　个体化治疗方案的选择

       Krukenberg瘤原发于乳腺极为少见，本例患者为Ⅳ期乳腺癌，已不能达R0切除，治疗主要目的为改善患者生存质量。

　　在该病例中，选择B超及MRI等影像学检查，结合组织病理进行综合疗效评估，可以适时调整方案以达到个体化治疗和最大获益。同时，由于患者内分泌治疗无效，考虑在适当时机酌情选择外科手术切除原发肿瘤病灶，以期降低肿瘤负荷，亦不失为获得更好疗效的选择。