肺癌的发病人群一直以男性为主，曾一度被认为是一种“男性”疾病，但近年来西方的流行病学研究显示，女性肺癌的发病率逐渐上升，而男性肺癌的发病率由于控烟的实施反而下降。女性肺癌在病因、症状、病理类型及治疗等方面均有异于男性的独特之处。随着分子靶向治疗的研究进展，研究中性别导致的疗效和预后差异引人注目，女性肺癌以其高比例腺癌分型和表皮生长因子受体（EGFR）突变率而对EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）靶向治疗显示出较男性人群更好的疗效和预后，所以，性别也是目前最常用的疗效预测因子。在各项临床试验中，女性肺癌的治疗多作为分层分析加以研究，目前并没有针对性别为主要研究终点的前瞻性研究，多数研究提示，性别是影响患者生存的一个重要因素。

　　辅助化疗的预后优势主要体现在Ⅰ~Ⅱ期腺癌女性中，但可能与女性患者非吸烟人群较多有关。　　

　　辅助化疗

　　多项临床研究提示，辅助化疗可使Ⅱ期肺癌患者5年生存率提高5%~8%，其中女性患者的生存期也获得提高。IALT研究对比了Ⅰ~Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）患者术后接受3~4个周期含铂方案化疗与观察治疗的疗效，结果显示，与男性患者相比，女性患者化疗后死亡风险下降更显著。ANITA研究显示，对于ⅠB~ⅢA期NSCLC患者，女性术后接受长春瑞滨+顺铂方案较观察组5年生存率获益约13%。在BR.10研究中，35%的女性患者生存期延长（P=0.03）。

　　日本一项回顾性研究分析了12509例肺癌患者术后的性别生存差异和临床病理特征，结果显示，女性和男性5年生存率差异显著，分别为75.6%和57.9%，鳞癌和腺癌亚组亦均显示女性具有生存优势，预后优势主要体现在Ⅰ~Ⅱ期腺癌女性中。

　　但有研究者认为，这种性别生存差异部分是由于女性患者非吸烟人群较多，而吸烟者罹患心肺疾病导致的非癌症死亡相对增多，所以女性患者预后似乎更好。有研究对NSCLC术后患者经包含年龄、吸烟状态、组织类型和病理分期变量的倾向分数匹配法（PSM）处理后，女性患者生存并没有显示优势。亦有研究显示，若除去肺腺癌术后女性的生存优势，肺癌患者性别间并无肿瘤相关的生存差异。因此，早期NSCLC辅助化疗的生存优势是否有性别差异须进一步验证。

　　在局部晚期肺癌患者的预后因素中，分期的相关性或许较性别更大。

　　放疗

　　麦戈文（McGovern）等回顾性分析了831例Ⅰ~Ⅲ期NSCLC患者（319例女性和512例男性）接受45 Gy剂量放疗后疗效的性别差异。结果显示，女性患者5年生存率显著优于男性（28.6%对16.1%，P＜0.001），无病生存（DFS）率分别为31.2% 和 20.1% （P＜0.02），无远处转移生存率（DMFS）分别为48.8% 和37.6% （P＜0.02）。

　　在未接受手术切除的Ⅰ期患者中，女性患者5年生存率较男性高（30.0%对13.1%，P＜0.004）。多变量分析显示，男性、体重下降、年龄＞65岁和Ⅲ期疾病与不良预后相关（P值均＜0.02）。

　　该研究中Ⅲ期患者生存并没有性别差异，这提示，在局部晚期肺癌患者的预后因素中，分期的相关性较性别更大。但该研究的局限性表现为回顾性分析的偏倚、未纳入EGFR-TKI治疗数据等方面。

　　药代动力学和药效学的性别差异，是否最终引起化疗药物疗效和毒性的差异尚须进一步证实。

　　晚期姑息化疗

　　晚期肺癌治疗的相关临床研究也显示女性患者的获益。在SWOG研究中，女性患者中位生存期和1、2年生存率均显著优于男性，经调整后女性患者死亡风险降低14%（HR=0.86，P=0.02），但年龄＞60岁的女性获益较小，这提示，雌激素水平或其他不确定因素可能影响目前化疗药物的药效。在毒性反应方面，性别差异不大。

　　ECOG1594研究同样也证实女性中位生存期更佳（9.1个月对 7.4个月），女性1、2年生存率分别为38%和13%，男性则为30%和10%。在对比培美曲塞联合顺铂（PC）与吉西他滨联合顺铂（GC）方案一线治疗晚期NSCLC的Ⅲ期临床研究（JMDB）中，无论是PC组（13.3个月对9.6个月）还是GC组（11.4个月对9.9个月），女性患者中位生存期均比男性长，女性患者从PC方案化疗中获益更多。

　　但也有不一致的研究结果，保罗（Paul）等比较了加拿大三项Ⅲ期临床研究（BR.10、 BR.14和 BR.18）中性别与疗效、不良反应、剂量强度和生活质量的相关性。在1108例患者中，29%为女性，不同性别间的化疗缓解率（27% 对 31%）、3~4级不良反应、剂量强度和生活质量无明显差别；多变量分析显示，女性无进展生存（PFS）期更长（P=0.02），但总生存（OS）与男性无差异。

　　与NSCLC相比，女性小细胞肺癌的生存获益和毒性反应似乎更明显。男女性别药物代谢的差异是否引起疗效的不同尚待研究，一项纳入了84例NSCLC患者的有关实体肿瘤药代动力学的研究证实，性别显著影响紫杉醇的分布和清除，男性清除能力比女性高约20%，但性别差异所致药代动力学和药效学的不同，是否最终引起化疗药物疗效和毒性的差异尚须进一步证实。

　　女性肺癌患者EGFR突变率高，其对EGFR-TKI靶向治疗有更好的疗效和预后。

　　分子靶向治疗

　　分子靶向治疗为肺癌患者带来了新的曙光，EGFR是肺癌患者治疗的一个重要靶点。EGFR基因突变可提示EGFR-TKI的敏感性，尤其是女性、亚裔、非吸烟者EGFR基因突变率较高。

　　IDEAL1 和IDEAL2 研究评价了吉非替尼一线治疗NSCLC的价值，亚组分析表明，女性、腺癌（特别是发生于支气管肺泡组织者）和非吸烟状态是治疗反应的预测指标。INTEREST研究比较了吉非替尼和多西他赛在复治晚期NSCLC治疗中的作用，发现两组女性患者的OS期均比男性长（吉非替尼组：11.2个月对 6.1个月；多西他赛组：10.0个月 对7.0个月）。BR.21研究比较了厄洛替尼与安慰剂二线治疗NSCLC的疗效和安全性，研究中女性肺癌的总缓解率高于男性（14.4%对6%，P=0.006），但多变量分析并没有显示生存期的性别差异。

　　西班牙一项多中心临床研究纳入2312例Ⅳ期NSCLC患者，筛选出307例EGFR突变的患者给予厄洛替尼治疗。结果显示，在165例可评价疗效的患者中, 111例治疗有效，其中治疗有效者与无效者、女性与男性、19号外显子缺失者与21号外显子突变者的OS均有显著差异，女性优于男性（P=0.04）。

　　血管内皮生长因子（VEGF）是肺癌治疗的另一个重要靶点，ECOG4599研究比较了紫杉醇+卡铂（PCB）联合贝伐珠单抗或安慰剂一线治疗进展期NSCLC的疗效和安全性，其亚组分析并没有显示女性患者有生存获益，两组中女性患者的中位生存期、PFS期、缓解率均无明显差别，且女性发生高血压的比例显著高于男性（9.9%对4.2%）。

　　研究证实， NSCLC中的ER和EGFR两条信号通路间存在交互对话，高雌激素水平可能使女性对肺癌更加易感。

　　抗雌激素治疗

　　雌激素在女性乳腺癌和卵巢癌的发生中发挥重要作用，有研究证实体外雌激素受体也参与肺癌的发生，导致肺癌细胞株增殖。研究发现，对于绝经后女性，接受激素替代治疗后肺癌风险增高，而已患肺癌者接受激素替代治疗后生存期较对照组缩短，故推测高雌激素水平可能使女性对肺癌更加易感。

　　目前也在进行有关NSCLC抗雌激素治疗的研究，临床前资料证实， 在NSCLC中，雌激素受体（ER）和EGFR两条信号通路间存在交互对话。目前氟维司群联合吉非替尼治疗绝经女性NSCLC的临床研究初步显示了较好的安全性和活性，正进行的一项Ⅱ期临床研究探讨了氟维司群联合阿那曲唑在晚期绝经后女性NSCLC一线化疗后巩固治疗中的价值。

　　女性肺癌与男性肺癌间存在差异的原因目前也在探索中，如流行病学提示女性对烟草的致癌作用更易感，诸如药代动力学、激素水平及DNA修复能力等因素可能也与之相关。目前数据仅是对现有临床试验进行探索性研究，还没有以性别为主要研究终点的前瞻性临床研究。关注女性肺癌群体的发病特点，探索其分子机制，结合女性特点开展研究和治疗，将可能开启女性肺癌个体化治疗的序幕。