1990-2003年，美国女性肺癌新发病例数增加了60%，而男性却保持稳定，因此女性肺癌的受关注度得到逐渐提高。女性肺癌的人数目前仍在持续增加，但尚未达到增长平台，这种增加趋势也被称为一个“时代的流行”。这一现象同时也体现在临床试验中，女性研究对象的比例升高使肺癌患者总生存得到明显改善。

　　女性肺癌流行病学特点

　　由于历史性吸烟模式的影响，男性吸烟流行高峰较女性约早20年，因此女性肺癌的流行高峰晚于男性，且发生率尚未开始下降。另外，虽然每年死于肺癌的男性远多于女性，但该性别差异正在逐渐缩小并最终将趋于接近。

　　研究数据显示，男性非吸烟肺癌死亡率无快速升高的趋势，而女性非吸烟肺癌人数却在显著增加，且多为老年女性。

　　尽管非洲裔美国女性与白人女性的肺癌发生率相似，但非洲裔美国男性肺癌发生率却比白人男性高约45%。该种族差异部分是由于非洲裔美国人吸烟者对烟草引起的肺癌易感性高，且生存也更差。

　　·流行：女性肺癌的流行高峰晚于男性，其预后可能优于男性。

　　·病因：西方大部分肺癌病例与吸烟有关，但亚洲肺癌的病因包括多种因素。

　　·机制：激素在女性肺癌发生中发挥作用，而基因多态性、DNA修复功能也可能影响肺癌发生危险。

　　吸烟对女性肺癌发生的影响

　　与男性相比，女性更易发生腺癌和小细胞肺癌（SCLC），而鳞癌相对少见。女性肺癌诊断年龄偏早，常无明确吸烟史，且任何分期者生存期都较男性显著延长。总体而言，女性各期肺癌患者的5年生存率为15.6%，男性为12.5%，该生存优势对设计和解释肺癌临床试验具有重要意义，也预示着我们须对以后的研究结果进行性别的分层分析。对高危人群的早期筛查也发现，女性肺癌的诊断符合率更高。

　　研究1 国际早期肺癌行动项目（I-ELCAP）对14435例无肿瘤史、无症状且适合开胸手术、年龄超过40岁、曾经或正在吸烟的志愿者进行肺癌基线CT筛查发现，女性对男性的发病比例为1.6（P＝0.001）；女性确诊肺癌的年龄与男性相似（67岁对68岁），烟草暴露量明显低于男性（47包-年对64包-年），腺癌亚型的比例明显高于男性（73%对59%）。

　　研究2 泰国的一项研究结果显示，亚洲女性肺癌的发生率和死亡率与西方女性不同；且亚洲不同地区女性肺癌的发病率也不一致，中国、日本、东南亚地区的女性肺癌标化年龄发生率（ASR）分别为19例/10万人、12.3例/10万人和8.9例/10万人。

　　　研究3 西方大部分肺癌病例与吸烟有关，但亚洲肺癌的病因则包括多种因素，如低纤维饮食和蔬菜摄入、慢性呼吸道疾病、油烟、室内镭暴露、高可吸入颗粒水平等。亚洲女性肺腺癌患者接受化疗后的预后显著优于西方人群，可能与亚洲人群表皮生长因子受体（EGFR）突变发生率高有关。而对亚洲不吸烟女性腺癌，EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）能达到较化疗更佳的有效率和无进展生存（PFS）。

　　女性肺癌发生的潜在分子机制

　　激素 雌激素受体β（ERβ）在非小细胞肺癌（NSCLC）中表达最高，且最常被活化。总ERβ和细胞核ERβ表达均被认为是PFS的不良预后和预测因子。对两项脂质体紫杉醇Ⅲ期研究中198例女性患者的分析发现，年轻绝经前、特别是血雌激素水平高者生存期延长。

　　其他 美国研究者报告，虽然肺癌危险可能有性别差异，但仍存在很多争议。在控制吸烟量的情况下，女性吸烟者可能较男性的肺癌危险更高。而具有肺癌家族史者，特别是非吸烟者的肺癌危险升高，则提示遗传因素可能影响个体对致癌物质的易感性。

　　遗传因素升高女性肺癌危险，可能与致癌物质代谢及DNA解毒或修复功能差异有关。CYP1A1和GSTM1基因多态性联合，对肺癌（特别是不吸烟者）危险有预测作用。研究发现，存在两种基因多态性者较正常基因型者的肺癌风险增加4倍。还有研究发现，基因突变对女性肺癌的危险系数为6.54，而男性为2.36。一旦DNA损伤，其修复过程的个体差异也可导致肺癌危险升高。

　　以上基因多态性、DNA修复功能都可能影响肺癌危险，而肺癌易感性的潜在性别差异仍需进一步证实。加拿大一项研究发现，功能性MDM2 SNP309基因多态性与女性早发肺癌的诊断有关，其中GC基因型女性更易在年轻时发生肺癌，且很可能受雌激素调控。因此，MDM2 GC多态性女性为肺癌筛查的潜在高危人群，可能需要接受预防性抗雌激素治疗，但其临床意义还有待进一步探讨。

　　女性肺癌的预后因素

　　人口学研究发现，性别为肺癌的独立预后因子。荷兰一项研究对2万例肺癌患者进行多因素分析后发现，男性的相对死亡风险为1.5（P=0.001）。而法国一项纳入208例肺癌患者的队列研究，则按照分期进行校正，发现在任何分期患者中，女性患者的生存期均显著延长。而另一项针对7553例患者的回顾性研究也证明，在1974-1998年接受治疗的NSCLC患者中，女性、男性的中位生存时间分别为12.4个月和10.3个月（P<0.001），且该优势存在于所有分期患者。另一项前瞻性研究则分析了确诊年龄、组织学、分期、吸烟状况和治疗等因素，认为女性可作为一项独立的预后因素。肺癌预后的性别差异也见于未经治疗者，提示女性肺癌可能具有不同的自然病程。

　　但另外的研究结论却有所不同。北方地区癌症协助组（NCCTG）最近一项研究总结了1985-2001年的9项试验（6项Ⅱ期、3项Ⅲ期），但未能证明性别在NSCLC生存中的作用：对总生存和PFS进行多因素分析发现，性别并非显著相关因素；毒性反应存在显著差异，女性患者≥3度血液学和非血液学毒性反应发生率均高于男性，风险比分别为1.6（P=0.0007）和1.71（P<0.001）。