中国食管鳞癌诊治的瓶颈与突破

食管癌诊治现状

　　食管癌是世界常见恶性肿瘤之一，据估计，全球每年大约有30余万人死于食管癌，位居肿瘤死因第6位。我国的食管癌患者占全球的50%以上，位居国内肿瘤死因第4位，是一种严重威胁我国人民健康的疾病。中国每年死于食管癌的人数为21.1万例，超过全世界食管癌总死亡人数的一半。虽然，近年来食管癌治疗的各个方面均取得一定的进展，但总体来说，生存率仍未得到显著提高。与会专家认为，目前食管癌的诊断治疗等各个方面进入一个瓶颈时期，如何突破，是今后改善食管癌患者生存的关键。

食管癌预防和早期诊断

　　食管癌的预防和早期诊断目前仍然处于研究阶段，还没有可应用到临床的研究结果。北京大学临床肿瘤学院张晓东教授谈到，在日本，上消化道内镜检查为食管癌的常规筛查手段，但早期食管癌仅占20%,局部进展期、晚期食管癌仍然占到了80%。我们国家的食管癌早期诊断率更低，进展期食管癌的发生率更高，因此，我们面临的是如何治疗80%以上的局部进展期和晚期食管鳞癌患者的问题。

食管癌的治疗

　　手术食管癌的治疗手段包括手术、放疗和化疗。目前，对临床上确诊的早期食管癌以根治性手术治疗为主。近年来，改进和优化的手术方法仅仅是降低了术后并发症发生率和手术相关死亡率，使能够接受手术的患者获得生存益处，但大多数食管癌患者在临床上确诊时已属中晚期，单纯手术治疗的疗效较差。因此，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐，作为单一的治疗方式，外科手术仅仅可用于T1 期没有淋巴结转移的患者。

　　放疗在过去的10年中，改变放疗方式治疗食管癌的探索均为阴性的结果，仅提高了患者耐受性，在改善生存上没有优势。来自中国医学科学院肿瘤医院的研究发现，与单纯手术相比，术前和术后放疗后总体人群的5年生存率没有显著差异，但亚组分析显示，术后放疗对Ⅲ期患者的5年生存率改善有意义。因此，手术联合放疗是淋巴结阳性食管鳞癌患者的治疗选择，但总体生存仍不尽如人意，远远不能满足食管鳞癌的治疗期盼，并且随着技术的发展，进一步改进手术和放疗方法的空间越来越小。

　　化疗目前对于Ⅱ期以上有高危复发因素的食管癌患者，多推荐术后行辅助化疗，而对于晚期复发转移性的食管癌，则建议予姑息性化疗。食管癌单药治疗有效的细胞毒药物包括有BLM、PYM、MMC、DDP、NDP、LBP、MGAG、5-FU、MTX、PTX、TXT、NVB、VDS 和CPT-11 等，单药有效率多为20%～30%。虽然食管鳞癌对多数药物的敏感性优于腺癌，但缓解期较短。因此，食管癌化疗多采用联合化疗方案。虽然目前尚无公认的标准化疗方案，但含铂的DDP+5-FU或DDP+紫杉醇方案被认可作为一线治疗食管癌的基本方案。

　　虽然细胞毒性新药的研制进展很快，在食管鳞癌治疗中的近期疗效也大大提高，但单独应用细胞毒性药物治疗食管鳞癌是不提倡的，即使是对于晚期全身多处转移的患者，适时的联合局部放疗对其生活质量的改善也是有意义的。另一方面，无论是临床治疗还是研究，化疗导致疾病进展后再考虑选择其他局部治疗手段的理念越来越受到质疑，也是伦理上不允许的。将化疗与其他治疗方式相联合，如术前新辅助化疗、术后辅助化疗的研究也在世界各国进行中，但遗憾的是由于没有区分不同病理类型、部位等，研究结果差异还是较大，使得至今也没有得到结论。并且，由于这些研究多在国外开展，因此食管鳞癌在研究中的样本量很小，结果没有临床指导意义。

小结

　　综上所述，如今，各种单一的治疗方法在食管鳞癌的疗效和生存的改善上都很局限，如何进一步改善患者生活质量和延长生存期是临床研究的重点方向。从现阶段国内外的研究结果来看，最确切和可行的方法是综合治疗、多学科治疗，将不多的治疗方法合理地安排和应用是迫切需要执行的。无论是在中国还是亚洲其他国家和西方国家，综合治疗的理念越来越得到认可和推广，食管鳞癌的治疗更加依赖这一治疗模式。

论坛报告精华

　　傅剑华教授：食管癌术前新辅助治疗傅剑华教授在其专题报告《食管癌术前新辅助治疗进展》中提到，目前在我国，手术仍是治疗食管癌的主要手段，但局部晚期食管癌患者的预后不尽如人意，ⅡA和Ⅲ期食管鳞癌患者接受单纯手术治疗的5年生存率仅为20.64%～34.00%，多数患者在手术后3年内出现转移或局部复发。中晚期食管癌单纯手术的不良预后影响促使医生们探索在治疗方案中加入放疗、化疗或放化疗，但从目前的研究结果来看，术后化疗或术后放疗均未能改善食管癌患者的预后，术前放疗亦无足够的证据证明其有效；而术前新辅助治疗，包括术前放化疗和术前化疗，尤其是前者，则有望改善食管癌患者的预后。

　　因此，由中国抗癌协会食管癌专业委员会2011年编辑出版的《中国食管癌规范化诊治指南》，已把术前新辅助治疗提到重要的地位。目前，由中山大学附属肿瘤医院傅剑华教授主持，上海交通大学附属胸科医院、复旦大学附属肿瘤医院、汕头大学附属肿瘤医院、四川省肿瘤医院、天津肿瘤医院、浙江省肿瘤医院和浙江省台州医院等国内多家医院参与的“术前放化疗联合手术与单纯手术治疗局部晚期食管鳞癌的多中心随机对照研究”正在开展中。目前该研究的初步结果显示，术前放化疗可取得较高的临床有效率和病理学完全缓解率，可明显降低食管癌的分期，提高R0切除率，并且安全性较高，有延长生存期与无瘤生存期的趋势，不过最终疗效还有待进一步随访观察。通过该研究，我们有望明确新辅助放化疗在食管鳞癌治疗中的重要意义，从而成为国内外治疗食管鳞癌的重要依据。

　　由于传统治疗方式无论在食管癌还是其他实体瘤的治疗上都进入了一个瓶颈期，如细胞毒性药物化疗，显而易见的全身毒性和有限的受益人群限制了其进一步应用。因此，各种靶向药物的开发和临床研究应运而生。近年来，开始不断有研究探索分子靶向药物对食管癌的疗效，在国外，曲妥珠单抗、吉非替尼、西妥昔单抗等分子靶向药物先后被试用于食管癌的治疗，其中西妥昔单抗的疗效最为显著，并已进入Ⅲ期临床试验阶段。

张晓东教授：靶向药物的探索

　　北京大学临床肿瘤学院张晓东教授的报告提到，在中国医学科学院肿瘤医院进行的表皮生长因子受体（EGFR）拮抗剂尼妥珠单抗联合放疗在局部进展期食管鳞癌治疗中的临床研究。该研究共入组了42例患者，放疗的局部控制率为85.7%，初步结果令人鼓舞。由北京大学临床肿瘤学院消化内科牵头的尼妥珠单抗联合紫杉醇和顺铂治疗晚期食管鳞癌的多中心Ⅱ期临床研究也已在进行中。我们有理由相信，靶向药物联合细胞毒性药物治疗是今后食管癌研究的重点，是食管癌综合治疗体系中必不可少的。专家们指出，食管癌，尤其是食管鳞癌，较其他实体瘤的靶向治疗起步晚，而我国作为食管鳞癌高发国，在这方面应该有所作为，推动食管鳞癌治疗的发展。

周云教授：分子标志物研究

　　除临床研究外，目前肿瘤研究的一个重要方面是肿瘤治疗疗效及患者预后判断的分子生物学基础及转化性研究。在本次论坛上，河南省人民医院周云教授总结了既往研究发现的一些对食管癌放化疗有预测作用的分子指标，如切除修复交叉互补基因（ERCC1）、胸腺苷合成酶（TS）、EGFR、p53、核转移因子kappar-B(NF-κB)等。

　　这些预测指标在食管鳞癌中的作用虽已有初步报道，但结果并不完全一致，并且大多数试验的样本数量较少，仍缺乏大规模临床试验的验证，真正应用于临床尚有时日。另外，对于一些新用于食管癌治疗的药物，如紫杉醇、伊立替康等，相关分子预测标志物的试验又少之又少。并且，目前的研究发现，由于肿瘤发生发展过程中可能涉及多个癌基因和抑癌基因的改变，肿瘤的分子生物学机制具有多元性和多向性的特点，要通过单一的分子指标作出准确预测较为困难，而联合多种指标监测似乎更能获得有临床指导意义的结果。近年来，有学者应用生物芯片进行分析预测，意图利用芯片技术的高通量特点，建立有效的预测模型，在食管腺癌中已见该类研究报道。

　　傅剑华教授在其主持的卫生部临床学科重点项目中，将结合上述同期开展的新辅助放化疗联合手术治疗食管鳞癌的Ⅲ期临床研究，对新辅助治疗的食管鳞癌患者开展mRNA和miRNA基因组学研究。目的是希望能建立针对该治疗方案的有效的基因组学预测模型，并探讨食管癌发生发展的分子基础，发现分子标志物并对临床治疗给予指导，使临床医生在作出治疗和预后判断时不只是依据病理类型和临床分期，还可将许多分子指标用于指导临床的诊断和治疗，希望在不久的将来实现在分子基础上真正意义的肿瘤个体化治疗。

小结

　　由于东西方人种的不同以及食管癌发病病因等方面的差异，我国食管癌的特点与欧美等低发地区（食管胸下段、腺癌多发）不同，以胸中段、鳞癌为多，其中食管鳞癌的比例高达90%以上。在我国的食管鳞癌患者中，开展一定的大规模多中心临床研究，探索具有中国特色的食管鳞癌治疗模式是今后我们的工作方向，有效合理地联合应用包括手术、放疗、化疗和靶向治疗在内的各种治疗方式，是有望改善食管鳞癌疗效的一个途径。