8 月26 日，美国食品与药品管理局（FDA）加速批准棘皮动物微管蛋白样4（EML4）-间变性淋巴瘤激酶（ALK）酪氨酸激酶抑制剂克里唑蒂尼 (crizotinib)用于ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。此外，有助于确定患者ALK基因是否存在异常的crizotinib伴随诊断性检测——Vysis ALK分离荧光原位杂交（FISH）探针检测盒也被同时批准上市。

　　上述批准基于两项单臂研究的结果：对于局部晚期或转移性NSCLC 患者，crizotinib的客观有效率（ORR）分别为50%和61%，中位有效时间分别为42 周和48周。整合这两项研究数据后的分析显示，在1%的患者中观察到完全缓解，且体能状态、之前接受化疗次数和ALK基因重排细胞所占百分比不同的患者间的ORR无显著差异。

　　Crizotinib最常见的不良反应（发生率≥25%）是视觉障碍、恶心、腹泻、呕吐、水肿和便秘。视觉障碍包括视觉缺损、闪光感、视力模糊、玻璃体悬浮感、畏光和复视。4%的患者出现3~4级不良反应，包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高和中性粒细胞减少。Crizotinib还与严重、威胁生命或致命的治疗相关性肺炎相关，此种肺炎的发病率为1.6%，所有病例均发生于治疗开始后2个月内。

　　■点评

　　国家食品与药品监督管理局（SFDA）药品审评中心陈晓媛：

　　今年8月，FDA批准了3个新的抗肿瘤药物上市，其中2个都是用于有特定基因突变的亚组人群的，即crizotinib和vemurafenib。这两个产品的审批充分体现了FDA的优先审批（在6个月内完成审批）和加快审批（以替代终点支持注册）政策。

　　以crizotinib 为例，2011 年3 月30 日该药被受理，8月26日被批准，前后不到5个月，且仅基于两项单臂I期和II期研究数据——约255例患者的ORR和初步无进展生存（PFS）期。但同时，FDA要求在药物上市后进一步验证其长期生存益处。如此积极的审批皆因该药的显著临床疗效，相对现有治疗困境具有突出的临床优势——ORR为61%，初步估算的PFS期为10.0个月。

　　2001 年，FDA 批准甲磺酸伊马替尼用于费城染色体（ph）阳性的慢性髓性白血病（CML），同时开始批准依据特定分子特征筛选治疗人群以指导药物选择的检验，如Bcr-Abl 之于CML、CD20 之于非霍奇金淋巴瘤（NHL）及人表皮生长因子受体2（HER2）之于乳腺癌等，个体化用药在一些肿瘤的治疗中得到了体现。Crizotinib 和vemurafenib的批准上市使肿瘤个体化治疗理念得到进一步诠释。虽然crizotinib的临床研究入选的是既往接受过化疗的二线或三线NSCLC患者，但FDA批准的适应证已不再局限于分线的概念，而是直接用于ALK 阳性的NSCLC。2012 年英文版美国国立综合癌症网络（NCCN）指南拟在以表皮生长因子受体（EGFR）突变划分NSCLC分子分型后，进一步将ALK阳性作为指导NSCLC一线用药的重要分子特征。这意味着今后的治疗可能须先筛查已知的生物标志物，再决定患者使用哪种药物治疗或可被纳入何种药物的临床研究中。

　　Crizotinib的成功也引发了人们对于分子靶向药物临床研发路径的思考和讨论。显然，EML4-ALK 融合基因的发现彻底改变了该产品的临床研发进程和步伐，突出体现了以生物标志物为导向的靶向药物的临床研发路径。生物标志物在临床早期阶段甚至临床前就可预测疗效，生物标志物的使用将基础研究与临床认知结合起来，及早发现可能从药物治疗中获益的优势人群，并选择特定人群进行疗效验证，或可能缩短临床研究的时间，降低研究成本，同时也可避免无效患者的风险。若10年前阿斯利康公司的吉非替尼能及时发现EFGR突变的获益优势人群，该药的历史也许就会被改写。

　　当然，我们还应清醒地认识到，可预测疗效和预后的生物标志物对于分子靶向药物的开发确实有很大帮助，但肿瘤的发生和发展涉及多种复杂因素，故确定其中的关键因素并非易事。很多时候，学者以为的靶点可能并非真正的靶点。总之，目前离实现靶向和个体化治疗尚有较远距离，且不是每个产品都能有crizotinib一样的“好运气”。依据分子学特征纳入患者须进行大样本的筛选，这使检测费用增加；因发病率低或临床资源不足，患者入组速度可能较慢，这时须考虑多研究中心协作；而检测方法的可靠性直接影响治疗选择，这意味着还须考虑开发伴随的诊断试剂。以上原因都可能增加研发成本，故在制定研发策略时须反复斟酌。

　　对于管理部门来说，基于小样本人群药物的批准意味着尚有许多问题有待研究，如安全性暴露是否充分等问题。如crizotinib仅获得不到300例病例的信息，该药的眼科和肝脏毒性还须在更大范围内观察；而药物相互作用和肝肾受损人群的剂量调整等问题亦须考虑，这也是FDA在其批准中继续要求进行上市后研究的原因。更有意思的是，FDA 还要求该药的生产商就此药在ALK阴性人群中的疗效进行试验探索。在很早期，研究者对crizotinib的研究就开始直接选择ALK阳性患者，故相关研究仅证实了此药对于ALK阳性患者的疗效，但并无证据说明其对于ALK阴性人群无效。