病理初尝

拨云见日

病历简介

　　患者男性，63岁，因上腹不适2个月就诊。胃镜检查显示：胃窦多发片状红斑糜烂，局部取活检。

　　这些细胞核的表现没有明显的异型性，不支持肿瘤性病变。再看活检表面，有些炎性分泌物，表面不完整，看不出有无成熟趋势，对诊断没有什么实质性帮助。此时，诊断遇到了很大困难，病变结构异常与细胞改变不一致，到底能否诊断上皮内肿瘤？确诊的决心很难下。

　　于是我们和临床医师进行了沟通，得知其胃镜下病变形态也是有异常的：放大内镜显示病变区域表面微结构不规则，且与周边正常黏膜存在分界线（图4）。结合上述内镜信息后，最终活检标本病理诊断为：高级别上皮内肿瘤。

真相大白

　　患者于外院行病灶手术切除，切除后标本病理活检诊断结果回报为：高级别上皮内肿瘤。至此，该病例得以确诊。

　　共送检2粒组织，其中1粒在低倍镜下可见到清晰的边界，左侧腺体结构规则，仅部分区域细胞核略增大，但排列整齐，位于基底部，形态良好。右侧腺体则非常密集，可见很多大小不等的腺体拥挤在一起（图1）。这些腺体的形状不规则，部分有扩张的囊腔，另外一些则腺体微小，还存在有融合和共壁的表现（图2）。细胞核呈椭圆形，单层排列，分布不均匀。从组织结构看，清楚的边界、密集的腺体、腺体结构不规则，都支持诊断高级别上皮内肿瘤。

　　但令人困惑的是，镜下显示细胞核仅略微大小不等，呈椭圆形，核膜柔和光滑，未见膜增厚。染色质均匀、柔和，无深染，常见小的、浅染核仁，未见核分裂（图3）。

胃上皮内肿瘤的定义

　　胃上皮内肿瘤（GIN）或称胃上皮异型增生（GED）是胃肠型腺癌的癌前病变，这一观点已被普遍接受。但长期以来，国际上对GIN定义及分类一直存在争议，特别是日本与西方国家在此方面存在较大差异，使得该领域研究和交流存在许多困难。

　　上世纪六、七十年代，日本学者描述可能的胃癌癌前病变，称之为“不典型增生（Atypia）”。西方学者于1975年首次使用“异型增生（Dysplasia）”描述胃上皮的癌前病变。经过多年的诊断实践和演变，“异型增生”被认为是一种具有恶性潜能的肿瘤性上皮内病变，组织学上应与浸润癌及良性增生病变相区别；而“不典型增生”多用于与良性反应性增生相关的形态学改变。

　　病理医师应尽量将“异型增生”即肿瘤性的病变与“不典型增生”即反应性的病变区别开来，给临床医师明确的提示。因此，国际上提出胃上皮内肿瘤（GIN）的概念，以消除这两个名词的混淆，其定义为“细胞学及组织结构出现异常，源于基因的克隆性改变，易进展为浸润和转移”，是明确的肿瘤性改变。2000年，世界卫生组织（WHO）使用“低级别/高级别上皮内肿瘤”，并将癌定义为“肿瘤细胞浸润至固有层及更深”。

　　日本病理学家诊断癌依据细胞和腺体结构的异常，是否浸润并不重要。在日本，“上皮内癌”或“黏膜内癌”诊断率相对较高，诊断后病人将接受内镜局部黏膜切除，治疗的同时提供更多的材料进一步诊断。与之相对，多数西方学者对癌的诊断基于浸润性病变，胃癌的诊断必须有明确的固有层或黏膜下层浸润。在美国，一旦“胃癌”诊断确立，病人将失去健康保险，或者要缴纳更高的保险金，且多数患者需要接受胃大部切除手术。因此，病理医生出于谨慎并避免过度治疗，倾向于诊断“异型增生”。

胃上皮内肿瘤及相关病变的分类

　　1978年，WHO提出将异型增生分为轻、中、重度三级，重度异型增生尚不需手术切除，但应密切随访。这一分类方法长期应用，但中度和重度异型增生形态接近，诊断重复性差。此后提出两级分法，即低级别和高级别异型增生，提高了诊断重复性，并提供了有意义的临床危险度分层。

　　1998年来自日本及西方多个国家的专家达成共识，提出了适用于整个胃肠道黏膜活检及手术切除标本的上皮性肿瘤新分类，即“维也纳分类”，并在2000年进行修订。这一分类标准将高级别异型增生与非浸润性癌归为一类，命名为“非浸润性高级别肿瘤”，在一定程度上提高了东西方诊断的一致性及可重复性。2010年WHO将浸润至黏膜内的癌单独提出成为一类。

　　维也纳分类及其修订消除了长期以来东西方之间病理学术上的分歧，将存在争议的概念归入同一级别，并明确了相应的临床处理原则，是GIN诊断上的一大进步。但在实际工作中，GIN分类级别的确定仅依靠组织学，特别是活检的组织学信息是不够的，区别反应性还是肿瘤性病变以及确定活检标本浸润深度，都应充分结合内镜、超声内镜以及影像学等信息综合判断。若临床信息有限，在活检病理报告中应注明“不除外”或“至少为”，如“高级别异型增生，不除外间质浸润”，“黏膜内癌，不除外黏膜下浸润”或“至少为原位癌”。

　　低级别GIN及不确定的GIN有近一半病例退缩，约15%诊断1~4年后进展为癌。高级别GIN有60%~85%在诊断几周至48个月后进展为癌，0%~16%退缩。故维也纳分类中第二类及第三类病变需要定期胃镜活检随访。第四类病变，包括黏膜内癌，内镜下局部切除是首选治疗方法。

我国胃上皮内肿瘤诊断现状

　　目前，我国多数病理医师在诊断时尚未引入GIN的名词，仍沿用轻、中、重度异型增生三级分类方法，此外，由于历史上翻译不够恰当等原因，有时仍沿用“不典型增生”来指代肿瘤性异常。

　　GIN分类的不断修改及东西方相关概念的分歧主要基于内镜的诊断技术和黏膜切除技术的发展及推广程度。由于超声内镜、内镜下切除[如内镜黏膜切除术（EMR）或内镜黏膜下剥离术（ESD）]等技术在我国尚未广泛应用于临床，我国胃黏膜高级别病变及早期胃癌的处理仍以胃大部手术切除为主。为了避免过度治疗，病理医师对于活检中的高级别病变的诊断比较慎重，对于活检中考虑为癌的病变，常将其诊断为“高度异型增生”或“高度异型增生，伴癌变”。同时，部分中度异型增生病例归入低级别GIN可能不放心，但诊断高级别GIN又有面临过度治疗的危险，这种两难的选择使多数病理医师无法放弃轻、中、重度异型增生的三级分类方法。

　　其次，我国临床、病理医师缺乏交流，长期处于分离的状态。病理医师不能了解患者的详细病史和内镜下表现，也不知道临床医师即将进行的处理；临床医师对于一些不确定的病理报告，不能理解隐含的意思，更不能理解描述性的病理报 告。实际上，随着各种先进的内镜技术的开展，临床医师能更早地检出病变，对病变的认识也更准确。这些资料，对于病理医师的诊断决心有非常大的支持作用。同时，双方无障碍的交流，病理医师也参与到患者的个体化治疗方案的确定过程中，不仅患者能获得最大利益，病理医师也更有信心，更快发展。

　　此外，我国经济基础较薄弱，许多较为先进的内镜技术在基层医院难以开展。与此同时，大医院跟随国际进展比较紧密，这就造成在国内诊断术语、分类标准等方面存在一些差异，给交流和指导临床处理带来困难。

　　为了改变上述局面，更新我国病理医师对GIN的认识，统一诊断标准及分类原则，推广先进的内镜诊疗技术非常重要。尤其是在基层医院，增加临床、病理医师的交流，将临床病理密切结合、共同发展也是非常重要而有效的。

　　特约主任编委

　　北京协和医院消化科 钱家鸣 杨爱明 吴晰