转移性结直肠癌（mCRC）的化疗经历了漫长的演进过程。在1997年前，静注氟尿嘧啶/亚叶酸钙（FU/LV）是唯一有效的化疗方案。但长时间静脉滴注给药给患者带来诸多不便，并可能引发静脉内膜炎等多种插管相关并发症。口服FU类药物卡培他滨（希罗达）的问世彻底改变了这一局面。大量临床研究数据和多年的临床应用经验充分证实卡培他滨替代5-FU用于CRC治疗的优势。目前，卡培他滨在全球范围内获得英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）、美国国立综合癌症网络（NCCN）、欧洲临床肿瘤协会（ESMO）和中国胃肠癌诊疗规范等的一致推荐。在近日中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会(CSCO)发起的亚洲肿瘤论坛（RAOF）上，上海交通大学医学院附属瑞金医院张俊教授通过一例mCRC患者的治疗对卡培他滨临床应用的循证证据进行了全面介绍。

　　病情介绍1

　　患者为男性，69岁。既往有188bet在线平台网址 病史，服用格列吡嗪控制血糖良好。乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒均为阴性，有饮酒和吸烟史。无遗传性疾病家族史。患者自2010年10月出现大便习惯改变、大便带血及体重减轻，经内镜及病理检查明确诊断为CRC，正电子发射体层摄影（PET）/CT检查提示有肺转移和肝多发转移。

　　患者于2010年11月行腹腔镜下乙状结肠切除术（R2切除），术后病理提示为腺癌，病变浸润达浆膜层，周围淋巴结0/9见转移。术后一月拟行化疗，此前CT扫描检查提示肝脏转移。

　　思考1 如何选择化疗方案？

　　循证医学的发展为临床治疗决策提供了有力的依据。NCCN指南明确指出，mCRC的一线治疗方案为化疗联合抗血管靶向治疗。

　　对一般情况较好的mCRC患者，一线治疗可选择的化疗方案包括，FU/LV联合奥沙利铂（OXL）方案（FOLFOX）、卡培他滨联合OXL（XELOX）方案、伊立替康、FU和亚叶酸钙（FOLFIRI）以及5-FU、LV、伊立替康、OXL联合（FOLFOXIRI）方案。可供选择的靶向药物包括抗血管内皮生长因子（VEGF）药物贝伐珠单抗、抗表皮生长因子受体（EGFR）药物西妥昔单抗或帕尼单抗（panitumumab）（仅用于kras野生型患者）等。

　　而对一般情况较差、不宜接受较强化疗的患者，可供选择的推荐方案包括，卡培他滨±贝伐珠单抗，5-FU/LV±贝伐珠单抗，以及单用西妥昔单抗或帕尼单抗治疗（图1）。

　　XELOX方案用于mCRC一线治疗时，不论是无进展生存（PFS）期还是总生存（OS）期均与经典的FOLFOX方案相当。

　　NO 16966研究为之提供了有力的临床证据。该研究共纳入mCRC患者2034例，对比了XELOX联合贝伐珠单抗和FOLFIRI联合贝伐珠单抗的疗效，结果显示，XELOX治疗组无进展生存（PFS）期不亚于FOLFOX治疗组（图3）。

　　对包括NO 16966、NO 16967、ML16987、COFFEE、AIO、TTD和Martoni（Ⅱ期试验）在内的多项研究的荟萃分析进一步证实，卡培他滨联合OXL和FU/OXL方案为CRC患者带来的临床获益相当。

　　前述研究共包括患者4267例，结果显示，两方案在PFS和OS方面的获益相当，HR均为1.02，提示XELOX可替代FU/LV作为mCRC患者的一线治疗选择。

　　研究证实，卡培他滨联合OXL在疗效上有叠加作用。与单用卡培他滨或OXL相比，联合方案治疗后肿瘤缩小的程度显著增加。

　　此外，NO16966研究也证实，化疗（FOLFOX或XELOX）联合靶向药物贝伐珠单抗较联合安慰剂组可进一步显著改善患者的PFS（9.4个月对8.0个月）。

　　病情介绍2

　　基于以上的循证证据，对该患者一线选用XELOX方案（OXL联合卡培他滨）治疗，3周后联合贝伐珠单抗(7.5 mg/m2)治疗。治疗3个周期后复查CT提示肝转移灶明显缩小至不可测。患者血清肿瘤标志物癌胚抗原（CEA）和CA199亦显著降低至正常范围。治疗中患者血压正常，未出现蛋白尿、出血或血栓事件等严重副作用，对该治疗方案耐受良好。

　　思考2 后续治疗如何选择？

　　NO16968研究解答了这一疑问。该研究纳入1886例术后8周内、尚未行放化疗的Ⅲ期mCRC患者，随机分为XELOX和FU/LV组。结果显示，与5-FU/LV相比，XELOX能显著延长Ⅲ期结肠癌的无病生存（DFS）（HR为0.8），3年、4年和5年DFS绝对获益分别为4.5%、6.1%、6.3%（图4）。提示XELOX组患者的DFS获益在长期随访过程中能始终维持，且随访时间越长，获益越明显，且由于该方案疗效确切、安全性良好，2011年NCCN指南已将其收录为辅助联合化疗的标准方案之一。

　　长期应用带来对安全性的担忧。一项纳入1864例患者的研究探讨了XELOX长期治疗的安全性，结果显示，该方案安全性和耐受性良好，XELOX和FU/LV方案发生治疗相关不良事件的比例相当。综合分析NO16966和NO16967研究显示，与FOLFOX相比，XELOX方案的3/4级中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少和血栓形成明显减少。

　　XELOX一线治疗mCRC患者还具有经济学优势。一项由中国23家医院联合进行的药物经济学研究分析了口服卡培他滨联合OXL与静注FU/LV联合OXL用于实体瘤治疗的花费情况。卡培他滨组方案为卡培他滨2000 mg/m2 （d1~14）、OXL 130 mg/m2 d1共8周期，FU组为5-FU 400/m2 静脉推注（d1~2）、5-FU 600/m2 持续静脉滴注（d1~2）、OXL 85 mg/m2 （d1）、LV 200 mg/m2 持续静脉滴注（d1~2）共12周期。结果显示，卡培他滨组和FU组总医疗花费分别为32677美元对33089美元，前者节约了412美元，主要是用于处理不良反应的费用显著低于FU组。

　　■ 小结

　　X-ACT及NO 16968试验证实，卡培他滨与FU/LV相比，疗效更佳，且安全性显著改善，其可替代FU/LV组成标准的辅助治疗方案。同时，XELOX方案还兼有节约医疗资源的优势，其用于实体瘤治疗时的总费用低于FOLFOX。在mCRC治疗中，以卡培他滨为基础的XELOX方案可显著改善患者预后，给药便捷，并具有较好的安全性、依从性和药物经济学特性，可作为mCRC患者一线治疗的良好选择。