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■综述

　一线化疗方案的选择

　　R-CHOP方案治疗DLBCL能进一步提高完全缓解率和生存率，已成为临床上的标准治疗选择

　　DLBCL为最常见的恶性淋巴瘤类型，约占所有NHL的31%。上世纪90年代以来，CHOP方案成为侵袭性NHL的标准一线治疗方案。多项Ⅲ期随机临床研究显示，CHOP方案联合利妥昔单抗组成的R-CHOP方案治疗DLBCL优于CHOP方案。

　　法国成人淋巴瘤研究组（GELA）的LNH-98.5研究对比了CHOP或R-CHOP方案一线治疗老年DLBCL患者的疗效。结果显示，R-CHOP方案和CHOP方案的CR/不确定CR（CRu）率分别为75%和63%，治疗期间的疾病进展率分别为9%和22%（P=0.007）。且R-CHOP组在无进展生存（PFS）和总生存（OS）方面均优于CHOP组：R-CHOP组和CHOP组的10年PFS率分别为36.5%和20.0%（P<0.0001），中位生存时间分别为8.4年和3.5年，10年OS率分别为43.5%和26.7%（P<0.0001）。

　　德国高级别非霍奇金淋巴瘤研究组（DSHNHL）的RICOVER60研究则显示，R-CHOP-14×6方案治疗老年DLBCL患者优于CHOP-14×6方案。

　　E4494/C9793研究比较了CHOP或R-CHOP方案治疗老年DLBCL患者的疗效，其中有效者随机接受观察或利妥昔单抗维持治疗。R-CHOP、CHOP方案诱导化疗的9年无失败生存（FFS）率分别为35%和25%（P=0.008）。利妥昔单抗维持治疗仅能提高CHOP诱导化疗组的9年FFS率，但对R-CHOP组无显著影响。

　　MInT研究则选择了R-CHOP类似方案或CHOP类似方案治疗824例年轻低危的DLBCL患者，结果显示，R-CHOP组和CHOP组的6年无事件生存（EFS）率分别为74%和56%（P<0.0001），6年OS率分别为90%和80%（P=0.001）。

　　于2010年美国血液学会（ASH）年会报道的LNH03-2B研究显示，对于年轻低危的DLBCL患者，更强烈的R-ACVBP方案优于R-CHOP方案。R-ACVBP和R-CHOP的3年EFS率分别为81%和67%（P=0.0035），3年OS率分别为92%和84%（P=0.0071）。

局限期DLBCL的治疗及解救治疗

　　NCCN推荐，局限期DLBCL患者接受R-CHOP×3联合放疗方案或R-CHOP×6±放疗方案

　　局限期DLBCL的治疗 SWOG8736研究显示，CHOP×3联合受累野放疗方案治疗局限期DLBCL的5年EFS率、OS率均优于CHOP×8方案。ECOG1484研究则表明，在CHOP×8方案的基础上，联合受累野放疗能改善EFS，但对OS无显著影响。

　　在GELA进行的两项关于局限期DLBCL的随机研究中，LNH-93.4研究显示，在CHOP方案4个周期的基础上联合放疗治疗老年低危局限期DLBCL并不能延长生存时间；LNH-93.1研究则发现，年轻低危患者接受更强烈的ACVBP方案治疗后的OS优于CHOP×3联合放疗方案。

　　SWOG0014研究显示，R-CHOP×3联合放疗方案治疗局限期DLBCL，患者的4年PFS率、OS率分别为88%和92%。而在MinT研究中，75%的患者为局限期DLBCL，给予其R-CHOP×6方案化疗，其中有巨块病变者接受放疗。

　　解救治疗 约21%～43%接受R-CHOP方案和约41%～62%接受CHOP方案治疗的DLBCL患者，在随后的2～3年内出现疾病进展或复发。

　　目前常用的DLBCL解救化疗方案包括DICE、ICE、MINE、DHAP、ESHAP、GDP及GEMOX等：DICE（地塞米松+异环磷酰胺+顺铂+依托泊苷）解救治疗复发或难治性NHL的有效率为73%～77%，CR率为27%～41%；ICE方案的有效率为59%～68%；MINE（美司钠+异环磷酰胺+米托蒽醌+依托泊苷）方案的有效率为48%～73%，CR率为21%～56%；DHAP（地塞米松+大剂量阿糖胞苷+顺铂）方案的有效率为48%～59%，CR率为27%～41%；ESHAP方案的有效率为64%，CR率为37%，中位生存期为14个月，3年生存率为31%。

　　最近的一项Ⅱ期随机研究显示，对于不适于移植治疗的老年DLBCL患者，GDP方案优于ESHAP方案，且不良反应轻。

　　对于一线未接受含利妥昔单抗方案治疗的DLBCL患者，解救治疗可选择利妥昔单抗联合化疗方案。HOVON试验显示，患者随机接受R-DHAP或DHAP方案解救化疗后再接受自体干细胞移植治疗，两种方案的有效率分别为75%和54%（P=0.01），2年PFS率分别为52%和31%（P<0.002）。

　　CORAL研究显示，R-ICE和R-DHAP作为移植前解救化疗方案的疗效相近，有效率分别为63.5%和62.8%，但前者的严重不良反应率较低。

干细胞移植支持下大剂量化疗

　　NCCN对高危DLBCL接受R-CHOP后选择HDCT作为一线巩固治疗的推荐级别为2B级

　　PARMA研究奠定了自体干细胞移植支持下HDCT作为复发或难治性NHL的标准解救治疗方案的基础：109例DHAP方案化疗有效的NHL患者随机接受自体骨髓干细胞移植支持下的HDCT或继续接受DHAP方案化疗；HDCT组和DHAP组患者的5年FFS率分别为51%和12%，5年生存率分别为53%和32%。

　　随后的研究表明，自体外周血干细胞移植的疗效与自体骨髓移植相当或更佳。含利妥昔单抗的化疗方案联合干细胞移植下HDCT安全性和疗效在研究中得到证实。在CORAL研究中，206例复发/难治性DLBCL患者在R-ICE/R-DHAP解救化疗后接受自体造血干细胞移植支持下HDCT，结果显示3年PFS率为53%。

　　此外，另一项回顾性研究显示，自体或异体干细胞移植治疗复发或难治性DLBCL的3年生存率无显著差异，但异体移植组的移植相关死亡率高于自体移植组，而后者的淋巴瘤相关死亡率高。目前异基因移植多用于自体干细胞动员失败、骨髓持续受侵犯的患者，在其他情况中的应用则应在临床研究中进行。

　　目前，一线治疗是否应用自体干细胞移植支持下HDCT来作为巩固治疗仍存在争议。2007年发表的荟萃分析包括15项随机临床研究（共2723例侵袭性NHL），结果显示，一线HDCT并不能使患者获益。亚组分析显示，HDCT不能延长低危患者生存时间，对中高危患者的价值则存在争议。

　　2011年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布了3项HDCT一线治疗侵袭性淋巴瘤或DLBCL的Ⅲ期随机对照临床研究结果。SWOG9704的研究对象包括≤65岁的中危或高危侵袭性淋巴瘤患者，其接受CHOP±R化疗5个周期后，随机完成8个周期CHOP±R或1个周期CHOP±R后接受自体造血干细胞移植治疗，2年PFS率分别为56%和69%（P=0.005），2年生存率分别为71%和74%（P=0.16）。此外，德国DSHNHL的研究显示，与常规剂量化学免疫治疗（R-CHOEP-14）×8相比，大剂量化学免疫治疗（R-Mega CHOEP-14）×4联合自体造血干细胞移植一直不能改善高危侵袭性B细胞性NHL的生存，3年EFS率分别为69.5%和61.4%（P=0.14），3年生存率分别为84.6%和77.0%（P=0.081）。而在GOELAMS 075研究中，DLBCL患者随机接受R-CHOP-14或R-HDCT治疗，3年EFS率分别为56%和41%（P=0.03），3年生存率分别为85%和82%。因此，尽管SWOG9704显示自体造血干细胞一直能改善中危/高危患者的PFS，但与DSHNHL和GOELAMS研究相似，不能改善OS。

　　在当今这个以R-CHOP作为标准治疗的时代，DLBCL患者的预后得到了显著的提高，而目前循证医学证据显示，一线化疗诱导缓解后HDCT，不能显著延长DLBCL患者的生存时间。因此，NCCN对高危DLBCL患者接受R-CHOP治疗后选择HDCT作为一线巩固治疗的推荐级别为2B级。