肿瘤——分子网络疾病

程书钧院士  中国医学科学院肿瘤研究所研究员、中国工程院院士。主要从事肺癌变分子机理和肿瘤分子标志谱研究，在天然抗/致癌物研究方面也有重要成果，获得三项部级科技成果奖。

　　肿瘤转化性医学研究结果的相继公布，推动了分子生物学的发展。2006年，肿瘤研究发生了重大变化——人类开始从单个基因转向从整个基因组的角度去研究肿瘤。近十余年来，肿瘤研究领域非常重要的进展就是肿瘤的个体化。

　　肿瘤研究发展到今天已走过了很长一段路。早在1914年，Boveri就指出，染色体数目改变可能与肿瘤发生有关；1960年，研究者从慢性髓性白血病（CML）患者体内发现了标志性的Philadelphia染色体；1976年，首种原癌基因c-src 被识别；1982 年，首种启动癌变的点突变H-RAS 被发现；1987年，首种抑癌基因RB1 被克隆……这些结果的相继公布，推动了分子生物学的发展。2006 年，肿瘤研究发生了重大变化——人类开始从单个基因转向从整个基因组的角度去研究肿瘤。

　　从证据到假设

　　近十余年来，肿瘤研究领域非常重要的进展就是个体化，这为临床工作者和癌症患者都带来了新的希望。而美国《财富》杂志却提供了一个信息，在过去30年里，美国肿瘤患者的5年生存率虽提高了13.5%，但发生转移者的治愈率却几乎没有提高。这向我们提出了一个非常重要的问题，为何肿瘤一旦发生转移，就变得难治了？尽管肿瘤在个体化治疗方面有进展，但这些进展是有限的，目前几乎所有的个体化治疗药物，到了一定阶段都会发生耐药，这又是为什么？人类基因组计划完成，新一代测序技术被应用以后，人们对肿瘤的认识又发生了很大扩展。2007 年，Wood 发现，在大肠癌中，仅有少数几种基因的突变频率＞5%，不同个体间突变的基因几乎是不重复的，文章发表在Science杂志上。关于基因突变与肿瘤相关性的研究不胜枚举，这里我们不讨论结果，单来看看这些研究说明了什么？

　　个人认为，这在很大程度上反映了肿瘤是一种分子网络疾病，而不是任何一个单独基因发生改变的结果。第一，同一种肿瘤，在不同个体之间，其基因突变的重复率很少。第二，在肿瘤发生过程中，真正起作用的是整条“通路”而非单个基因；在通路中，任何一个基因成分发生改变，都会导致相关通路发生异常，从而影响肿瘤生长的改变。第三，在罹患同种肿瘤的不同个体间，肿瘤生物学行为及对治疗反应的多样性可能与基因突变谱和基因功能的异质性有关。第四，肿瘤的发生很可能是由于不同基因突变累积所导致的，从量变到质变，而每个个体又不一样，若事实如此，则临床肿瘤治疗的复杂性将会增加很多。

　　从假设到验证

　　在100多年前就已有病理学家指出，肿瘤发生和胚胎发育有很多相似的地方，包括分化、侵袭性（如葡萄胎）及使用的调节因子。这提示我们，在一定程度上，肿瘤应　　该跟胚胎发育有着非常重要的关系，基于这个假设，我们进行了一系列研究。

　　基因筛选我们收集了胚胎肺的早期、中期及正常肺组织，将其全部基因表达谱表达出来，再把肺癌组织的基因谱投射进去，结果发现，在胚胎肺发育过程中，越是早期，基因的同质性越高，分布越集中；而肺癌的基因表达则比较分散，这与其异质性有关（图1）。从早期胚胎肺→正常肺→肺的癌旁组织→肺癌，基因表达谱形成一个圈，由增殖相关基因和分化相关基因组成（图2）。

图1

图2

　　增殖相关基因有3群，与DNA复制、细胞周期和有丝分裂有关；分化相关基因则与p53信号转导通路、哺乳动物Wnt信号转导通路和转化生长因子β受体（TGFBR）等有关。在胚胎发育时，增殖相关基因占优势；在正常状态下，两群基因处于平衡状态；而在癌组织中，增殖相关基因水平升高，分化相关基因又回到低水平。

　　临床应用我们将这些发育过程中的基因提出来，暂时命名为具有胚胎特征的基因，那么这些基因在临床上有无意义呢？

　　我们首先将具有胚胎特征的基因模型应用到肺腺癌中。从纳入的70例患者组织的分析结果，我们发现具有胚胎特征的基因高表达者，生存时间较短，反之，若这些基因低表达，患者的生存时间则延长。随后，我们将这个基因模型应用到三项独立的、已发表的、含有基因表达数据的肺腺癌相关研究中，也得出了同样结果。

　　同样，对于脑胶质瘤，我们从数据库里下载了三组有基因表达数据、有患者生存数据的研究，还与天坛医院合作，纳入中国脑胶质瘤患者，将具有肺胚胎特征的基因模型带入其中，对患者生存期进行分析，得出的结论与肺腺癌相同。

　　更有意思的是乳腺癌。我们对2000余例西方乳腺癌患者进行分析的结果显示，高表达具有肺胚胎特征基因的患者，其生存时间较短，且结果不因雌激素受体和病理类型不同而改变。也就是说，如果患者的病理类型相似，我们依然可以从分子水平，将生存期不同的患者区分开来。但该模型尚未在中国乳腺癌患者中进行证实。

　　我们也在大肠癌中进行了类似研究，不过根据肿瘤组织类型和分期，把患者分得更细，而上述结论仍然成立。在研究过程中，我们还注意到一个现在经常提到的问题，即肿瘤的发生是需要一个环境的，不仅在肿瘤本身，其周围组织甚至更远区域的组织都可能发生改变，只是目前我们对此还不太了解。

　　从上述研究，我们外延出以下信息：第一，人类胚胎发育的相关基因可以预测几种不同部位和组织的肿瘤；第二，目前提及肿瘤，都是将其按照部位、器官划分，而发育过程中基因表达发生变化所传递出的信息是，肿瘤的发生发展并非百分之百取决于部位，还可能取决于其发育过程中的基因记忆，这似乎能解释为何肺的发育基因也可预测其他部位的肿瘤；第三，雌激素和乳腺癌间的相关性已毋庸置疑，而近年来，研究者发现，应用抗雌激素治疗似可降低肺癌死亡率，还有学者用雌激素治疗儿童脑胶质瘤，这让我们高度怀疑雌激素相关的细胞间可能存在一种复杂联系，也进一步表明，肿瘤是一种复杂的分子网络病。

　　回到开始提出的问题，对于已发生转移的晚期肿瘤，一种药物能否治好？现在看来，在此情况下，可能单一药物或单一基因治疗的难度很大，因为此时肿瘤基因发生的改变不是切断任何一个基因就能轻易打断的。且某个基因不仅存在于肿瘤，可能也被其他多种疾病所共用，其功能是通过一个很庞大的分子网络来实现的。

　　从验证到未来走向

　　未来可对以下方面进行深入探索。

　　首先，肿瘤预防最是关键，控制早期癌前病变，是将来控制肿瘤非常重要的手段之一。

　　其次，肿瘤是一种分子网络病，在治疗时不能认为针对一个靶点就可以针对一种肿瘤，美国FDA已经提出鼓励多种药物联合治疗，这也代表了未来的方向。

　　再其次，长期以来，我们以为治疗肿瘤就是治疗肿瘤，而在了解到宿主因素对肿瘤影响非常大之后，人们将会从治疗患者的肿瘤向治疗带瘤患者过渡。

　　最后，对于包括肿瘤在内的多基因疾病，未来要大力加强临床肿瘤研究，组织和建立长期的科学随访体系，建立符合临床客观规律的肿瘤资源库；应用高通量、快速分析基因、蛋白质及细胞结构与功能的先进技术平台，应用能进行综合研究的现代生物信息分析系统，建立起从单一层次向集成层次、从细胞向整体的网络系统生物学的研究模式，这也将成为本世纪肿瘤转化性研究的主导方向。（金晶整理）