图自上而下、从左至右

图1为光镜下见细胞形态符合小细胞神经内分泌癌，伴坏死；

图2示免疫组化（IHC）检查Syn（+）。

图3为奥曲肽受体同位素扫描见食管上段异常浓聚灶；

图4为术后复查奥曲肽扫描，未见异常浓聚灶。

图5为化疗前基线CT检查，可见食管肿物及食管旁淋巴结肿大；

图6为化疗后CT检查示食管管壁增厚明显减轻，肿大淋巴结较前缩小；

图7为术后复查示食管胃吻合口光滑，未见肿大淋巴结。

病历摘要

　　患者男性，65岁，主因“进食哽噎3月，确诊食管小细胞癌1月余”提交多学科查房。

　　2010年11月，患者无诱因发生进食哽噎，并进行性加重，外院接受胃镜检查示食管距门齿22～25 cm处溃疡，周边黏膜呈堤坝样隆起；活检病理示恶性肿瘤。2011年1月，患者在我院复查胃镜见距门齿22～25cm处食管溃疡型肿物。活检病理提示食管小细胞神经内分泌癌（图1和图2）。增强CT示上段食管管壁增厚，食管周围淋巴结转移（图5）。奥曲肽受体同位素扫描见食管上段生长抑素（SS）受体阳性（图3）。2011年1月11日及2月19日，患者在消化肿瘤内科接受伊立替康联合顺铂方案化疗2个周期，化疗后疗效评价为部分缓解（PR，图6）。

　　多学科讨论及后续治疗

　　病理科：食管小细胞神经内分泌癌属于胃肠胰腺神经内分泌肿瘤（GEP-NET）。目前估计GEP-NET发病率为5例/10万人，是胃肠道第二类常见肿瘤。该病须通过病理确诊，具有特定的细胞形态，并有特异的IHC指标。本例患者根据其肿瘤细胞镜下形态结合IHC检查被诊断为小细胞NET，按新的WHO分类标准为G3，预后相对较差。

　　消化肿瘤内科：GEP-

　　NET早期诊断率偏低，致使大部分患者诊断时已无法切除或发生远处转移，治疗以药物干预为主。药物治疗一是为了控制内分泌症状，如生长抑素类似物，通常能直接减少激素分泌和抑制激素的靶器官效应；二是抗肿瘤治疗，如生长抑素、干扰素、化疗药物及靶向药物等。多数神经内分泌肿瘤为无功能肿瘤，无类癌综合征表现，本患者即符合此特点。国外报道，分化较差GEP-NET患者接受顺铂+依托泊苷治疗的有效率可达67%，分化良好者则<10%。本患者为小细胞癌，属于分化较差的类型，故参考小细胞肺癌的化疗方案，采用伊立替康+顺铂化疗，2周期后患者吞咽困难症状改善，疗效评价肿瘤显著缩小。后续化疗可继续使用，但考虑到即使是化疗有效者，其无进展生存（PFS）期也很难超过9个月，且肿瘤局限，无远处转移，因此提请多学科查房，看能否考虑局部治疗以改善生存。

　　放疗科：目前，食管癌患者接受同步放化疗后的5年生存率已接近手术，放疗成为食管癌治疗的首选手段之一。但是，所有食管癌放疗或放化疗的循证医学证据，多来自对食管鳞癌（部分包括腺癌）的研究。因此对多数GEP-NET而言，放疗的价值并不明确。本例为小细胞癌，借鉴小细胞肺癌（SCLC）的治疗经验，小细胞癌是对化放疗较敏感的肿瘤，放疗可以使局限期SCLC的局部控制率提高25%～30%，进而改善患者的长期生存。本患者病灶局限于食管及食管旁淋巴结，可考虑放疗，以提高局部控制率。

　　胸外科：无论GEP-

　　NET是否有功能，手术都是唯一可能达到治愈目的的治疗手段。即便是肿瘤已发生转移，在仔细评估的前提下，仍可争取一并切除原发灶及转移灶，根治性（R0）切除对于有转移者有生存益处。但小细胞NET的生物学行为差，生长迅速，易复发、转移。手术对SCLC的疗效差，且仅适合T1～2N0期患者。因此，针对小细胞GEP-NET，手术的意义仍待进一步研究。

　　不过，本例患者病灶局限，化疗后肿瘤缩小明显，无远处转移，推荐手术，以达到治愈的目的。不过，须向患者及其家属交代病情，告知术后存在迅速复发和转移的风险。

　　后续治疗： 经多学科讨论后，2011年3月16日，患者接受“胸腔镜辅助小切口颈胸腹三切口食管癌根治术”。术后病理（经连续切片）检查：未见癌残留，淋巴结0/22枚，食管及胃残端未见癌。术后已对患者开始生长抑素类似物治疗。患者没有明显不适，目前无瘤生存。

　　北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科 周军 李洁 供稿

　　■综述

浅析GEP-NET几项临床研究

北京大学肿瘤医院 周军 李洁

　　2010年WHO新的病理分类标准提出，根据Ki-67（细胞增殖标志物）指数和核分裂像计数，GEP-NET可被分为G1、G2和G3三期，其中G1、G2期为高分化神经内分泌癌；G3期为低分化神经内分泌癌，还包括混合性NET、增生性和癌变病变。

　　近年来，随着多项Ⅲ期临床研究结果的陆续公布，GEP-NET的药物治疗逐渐成为众多医师关注的内容。

　　研究1

　　PROMID研究是针对GEP-NET的第一项随机对照双盲Ⅲ期研究。85例转移性消化道NET患者随机接受长效奥曲肽（30 mg/月，共18个月）或安慰剂治疗，直至疾病进展或死亡。结果表明，奥曲肽组至疾病进展时间（TTP）显著延长（14.3个月对6.0个月，P=0.000037）；治疗6个月后，奥曲肽组和安慰剂组的疾病稳定率分别为64.0%和37.2%，且疗效在有分泌功能、无分泌功能患者中一致。该研究首次证明了长效奥曲肽能抑制消化系统NET生长，延缓肿瘤进展。

　　研究2

　　一项针对不能手术或转移性高分化胰腺NET的Ⅲ期研究显示，舒尼替尼组（37.5 mg/天）和安慰剂组的有效率分别为9.3%和0，中位PFS期分别为11.4个月和5.5个月（P<0.001）。

　　在今年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上，该研究结果得到了更新：舒尼替尼组和安慰剂组的中位无复发生存期分别为12.6个月和5.8个月（P=0.000015），中位生存期分别为30.5个月和24.4个月（P=0.1926）。

　　研究3

　　针对429例中-高分化不能手术或转移性NET患者的RADIANT-2Ⅲ期研究显示，与安慰剂联合长效奥曲肽相比，依维莫司联合长效奥曲肽组的PFS期延长（16.4个月对11.3个月，P=0.026）。

　　今年ASCO会议报告了该研究的进一步结果，确认了依维莫司在延长PFS期方面的作用，并且这与入组前患者是否应用生长抑素类似物无关。

　　分析与小结

　　上述Ⅲ期研究入选病例均为分化较好的消化道NET，虽然有效率低于10%，但均有生存益处。目前认为，对于分化较好或生长缓慢的GEP-NET，可给予生长抑素类似物、舒尼替尼、依维莫司等来控制症状和阻止肿瘤演进。但对于分化差、进展迅速者，如本例食管小细胞癌，如何治疗则缺乏大规模研究数据的支持。分化差NET主要以小细胞癌为主，以食管为主要发病部位，约占一半以上，各期患者均应尽早接受全身化疗。多项Ⅱ期研究显示，分化差NET对化疗相对敏感，推荐参考小细胞肺癌治疗，给予铂类为主的联合方案，有效率可达20%以上，但需要进一步的研究。

　　目前，GEP-NET的诊断、治疗仍存在很多问题未解。加强多学科、多中心协作，开展前瞻性临床研究，针对不同的病理类型探索不同药物或方法的疗效及现有药物的联合问题，为胃肠胰NET治疗提供高级别循证医学证据，应该成为今后努力的方向。