多发性骨髓瘤诊治现状与展望

邱录贵教授    主任医师、博士生导师。现任中国医学科学院血液病医院淋巴肿瘤中心主任、天津脐带血干细胞细胞库主任、中华医学会血液学分会骨髓瘤工作组组长，并担任中华医学会血液学会等7个学会的委员或常委。

 　　多发性骨髓瘤（MM）独特的生物学特点使其成为肿瘤研究的良好模型之一。在相当长的时期内，MM的治疗一直在低水平徘徊，但近10年来却取得巨大进步，自体造血干细胞移植（ASCT）和新药的推出，从根本上改变了MM的治疗格局，沙利度胺、来那度胺和硼替佐米等新药与传统化疗药物相互联合极大地提高了MM的疗效。

　　MM是一种主要发生于中老年人群的恶性浆细胞肿瘤，在欧美国家血液肿瘤中的发病率仅次于恶性淋巴瘤。近年来，随着我国进入老龄化社会，MM 的发病率已呈明显上升趋势，对国家、社会和家庭的影响日益明显。

　　MM独特的生物学特点使其成为肿瘤研究的良好模型之一：首先，MM细胞的基因组处于高度不稳定状态，存在多种遗传学异常，是良好的肿瘤遗传学研究模型；其次，MM肿瘤细胞对所处的骨髓微环境高度依赖，其中多种细胞和因子参与了MM细胞的增殖、凋亡和耐药，使MM成为研究肿瘤微环境的良好模型；再次，MM的发病是一个累及多基因、多阶段、多步骤的过程，几乎所有MM均由意义未明单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）转化而来，且随着疾病的进展可发生髓外侵犯，甚至转化为浆细胞白血病（PCL），这类已明确为多步骤演变的肿瘤为数不多，对研究癌变的多步骤多阶段假说也是不可多得的模型；最后，绝大多数实体肿瘤多是疾病晚期才易出现骨转移，而80%以上的MM伴有骨质破坏，对MM骨病机制的研究也可为其他实体肿瘤骨病的防治提供借鉴。

　　在相当长的时期内，MM的治疗一直在低水平徘徊，这是由于大多数MM细胞处于G0 期，对大多数化疗药物不敏感。过去主要依靠细胞周期非特异性化疗药物和糖皮质激素治疗，近期和远期疗效均不理想；加之MM 所处的微环境在MM 耐药中起着重要作用，细胞粘附介导的耐药（CAMDR）使得仅仅针对MM肿瘤细胞本身的传统化疗药物疗效较差。

　　近10 余年来，MM 的治疗取得巨大进步，ASCT 和新药的推出从根本上改变了MM的治疗格局。沙利度胺、来那度胺和硼替佐米等新药能同时针对肿瘤细胞本身和MM 所处微环境，与传统化疗药物相互联合，极大提高了MM 治疗疗效，对初诊MM的有效率已达到80%以上，完全缓解（CR）率达30%～50%。在此基础上进行ASCT强化治疗和（或）新药巩固维持治疗可使总有效率进一步提高到90%以上，CR 率达到50%～70%，中位总生存（OS）期达到5年至7年，预期10年生存率为30%以上。这已成为当前MM的总体治疗策略。

　　MM是一种异质性很大的肿瘤，患者的生存期差别较大。基于预后（或危险度）分层进行规范化、个体化治疗已成为MM治疗的趋势。越来越多的证据表明，遗传学异常是MM最核心的不良预后因素。应用现代细胞和（或）分子遗传学检测技术，可检测到几乎所有MM患者的遗传学异常。欧美主要的MM研究组织（如法国多发性骨髓瘤研究组织IFM）和中心（如美国的小石城医学中心和Mayo Clinic 中心）均已将细胞分子遗传学异常作为MM预后分层的主要指标，并开始进行预后分层治疗策略的研究。我国20家主要血液病诊疗中心也已开展了以分子遗传学为主的预后模式与规范化治疗的前瞻性临床研究。

　　随着越来越多MM患者能获得高质量的缓解，近年来，几项主要临床研究已证实，治疗的深度（缓解质量）与生存期之间具有密切的相关性。对于耐受性良好，特别是年轻的高危患者，治疗目标应是尽可能杀灭恶性克隆，追求高质量缓解，逐渐实现“治愈”目的。

　　评价患者治疗深度与疗效，应建立在准确评估微小残留病（MRD）的基础上。现行欧洲骨髓移植工作组（EBMT）和国际骨髓瘤工作组（IMWG）的疗效评价标准主要是基于M蛋白浓度（包括血清游离轻链）和骨髓涂片中浆细胞的比例，但已不能准确反映治疗深度。IMWG已组织开展应用多参数流式细胞术、聚合酶链反应等方法进行多发性骨髓瘤MRD监测的研究，以期建立更为精确的MM疗效评价标准。

　　随着MM分子发病机制研究的深入，新的治疗药物相对增多，例如组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、热休克蛋白（HSP）抑制剂、抗CS1单克隆抗体等。有关这些靶向药物单独或与硼替佐米、来那度胺等已应用于临床的新药联合的二线临床试验已显示出良好的治疗效果，为复发和（或）难治性MM患者带来了新的希望。

　　骨质损害是MM的重要临床表现，主要机制是RANK/RAML/OPG破骨细胞调节系统的失调，MM细胞分泌DKK1等因子抑制成骨细胞也是重要机制之一。多项Ⅰ~Ⅱ期针对MM骨病发病机制分子靶点的新药临床试验正在进行，可能为MM骨病治疗带来更多有效的治疗手段。

　　基于MM多步骤进展的特点，越来越多研究者转向研究MGUS和冒烟型多发性骨髓瘤（SMM），评估MGUS转变为有症状MM的风险及关键的分子机制，使早期干预成为可能。我们也应加强这部分的基础和临床研究。

　　本期MM诊治与研究专题，全面系统地介绍了MM领域基础研究和临床诊治进展的最新成果动态，对国内血液肿瘤界同道的知识更新肯定会有很大的帮助。