复发和（或）难治性多发性骨髓瘤（MM）在广义上可理解为多发性骨髓瘤患者出现疾病进展（PD），欧洲骨髓移植协作组（EBMT）建议将PD的解释标准化，以便为不同的研究中心提供统一的判定标准。

　　定义

　　复发定义为已达完全缓解（CR）患者的血清或尿中重新发现M蛋白，骨髓浆细胞比例≥5%，出现新的溶骨性破坏、软组织浆细胞瘤，残留的骨骼损害大小增加和（或）不能用其他原因解释的高钙血症（校正的血清钙＞11.5 mg/dl）。PD的标准为未达到CR的患者出现新发或原有骨骼损害加重、高钙血症、血清M蛋白或24小时尿轻链定量或骨髓中的浆细胞增加＞25%。

　　复发性MM指的是患者获得最大疗效后出现疾病进展，而难治性MM指患者对目前治疗无反应或在最后一次治疗60天内疾病进展。那些对诱导治疗无效（＜轻微缓解）且疾病在治疗时进展的患者归为原发难治性骨髓瘤。复发和难治性MM描述的是那些经治疗后至少达轻微缓解（MR），随后出现疾病进展而接受挽救性治疗，但对挽救性治疗无反应或在最后治疗60天内疾病进展的患者。

　　治疗

　　在过去的20多年里，复发和（或）难治性MM的治疗主要包括传统化疗和大剂量化疗联合自体或异基因造血干细胞移植。传统化疗方案包括大剂量地塞米松、VAD方案（长春新碱、多柔比星和大剂量地塞米松）、VMPC（长春新碱、美法仑、环磷酰胺、泼尼松）或VBAP 方案（长春新碱、卡莫司汀、多柔比星和泼尼松）和CEVAD方案（多柔比星、长春新碱、地塞米松、依托泊苷和环磷酰胺）。

　　20年前开始应用大剂量美法仑治疗复发和（或）难治性MM时，研究认为清髓剂量的美法仑加上恰当的造血干细胞支持可克服MM对传统化疗的耐药。最近的一项研究，对新药诱导后以二次移植作为挽救性治疗的患者进行了分析，总有效率（ORR）在过去5年里从55%提高到69%。但由于这些研究样本量较小，目前还很难定义哪些患者需行挽救性自体干细胞移植且可从中受益。近期的一项研究显示，在首次自体移植后无复发生存＞18~24个月，是预示二次移植效果的最佳因素。尽管目前无正式的指南，现在普遍认为挽救性移植仅在首次移植后缓解期至少在24个月以上的患者中实施。

　　人类白细胞抗原（HLA）相合的异基因造血干细胞移植也应被用于复发和（或）难治性MM的治疗。大多数研究显示，患者长期无病生存率仅在10%~20%之间，大部分患者会发生明显的慢性移植物抗宿主病（GVHD）、其他治疗相关毒性或疾病复发，几乎很少有患者最终可通过异基因移植治愈。考虑到异基因移植的局限性，目前尚无随机资料证明其能改善患者生存率，建议在建立更有效和低毒的方法后，方鼓励异基因移植在复发性MM中应用。

　　在过去的十几年中，新药的出现大大改善了复发和难治性MM的治疗现状。临床前期研究和多项临床试验证实，免疫调节剂沙利度胺和来那度胺、第一代蛋白酶体抑制剂硼替佐米能克服耐药。目前，正在进行的数项实验室和临床研究，进一步评估了新型免疫调节剂、第二代蛋白酶体抑制剂及其他靶向治疗药物的疗效。下面主要介绍新药在复发和难治性MM中的治疗。

　　沙利度胺沙利度胺是第一种被证明对复发和难治性MM患者有效的新药，很多前瞻性和回顾性研究证实了沙利度胺的疗效。最近一篇综述阐述了沙利度胺单药可使30%的复发MM患者达到部分缓解（PR）或以上疗效，1年生存率达60%，中位生存期为14个月；在此基础上联合地塞米松，可使ORR增加到50%。

　　沙利度胺还可同传统化疗药物如烷化剂、蒽环类药物联合应用，也可同其他新药如硼替佐米联合治疗复发和（或）难治性骨髓瘤。含沙利度胺的联合化疗可使ORR提高到60%~75%，完全缓解（CR）率可达10%~20%。一项病例对照研究比较了ThaDD（沙利度胺、地塞米松、脂质体多柔比星）和TD 方案（沙利度胺、地塞米松）的疗效，ThaDD 的ORR（92%对63%）和CR 率（30%对10%）高于TD 方案，中位无进展生存期（21个月对11个月）和总生存期（35个月对20个月）也较后者延长。沙利度胺的毒性包括镇静、便秘、深部静脉血栓形成危险增加及周围神经炎，这些毒副作用常在每日剂量超过200 mg或持续用药时间超过6个月的患者中发生。

　　硼替佐米硼替佐米是第一代蛋白酶体抑制剂，APEX研究显示，对于至少接受过3种方案治疗的复发和（或）难治性MM，硼替佐米联合地塞米松治疗的ORR（定义为PR 及以上疗效）为38%，至疾病进展时间（TTP）为6.2个月（而大剂量地塞米松为18%和3.5 个月）。进一步随访结果显示，ORR 增至43%，OS 为29.8 个月（大剂量地塞米松为23.7 个月）。在第一次复发的患者中，硼替佐米的ORR达51%。

　　关于硼替佐米联合其他化疗药物治疗复发和（或）难治性MM的报告也较多，如长春新碱+吡柔比星+地塞米松（VTD）、长春新碱+柔红霉素+地塞米松（VDD）、硼替佐米+脂质体多柔比星、硼替佐米+美法仑±地塞米松、硼替佐米+美法仑+泼尼松+沙利度胺（VMPT）方案等，ORR可达50%~80%，CR和（或）接近完全缓解（nCR）为15%~30%，且OS和反应持续时间延长。

　　一项大型的随机临床试验比较了硼替佐米单药和硼替佐米+脂质体多柔比星的疗效，结果显示，联合用药组TTP 为9.3 个月，而单药组为6.5个月。硼替佐米的毒副作用包括恶心、腹泻、可逆性血小板减少、乏力和周围神经炎，周围神经炎可在1/3的患者中出现，发生中-重度周围神经炎者，需将硼替佐米的剂量进行相应调整。

　　来那度胺来那度胺是最近被美国FDA 批准用于复发和难治性MM 的新药。这主要是基于两项在曾经接受过1~3种方案治疗而疾病仍进展的MM患者中，比较了来那度胺+地塞米松与地塞米松单药疗效的临床试验。两项临床试验的结果非常相似，来那度胺+地塞米松组ORR 为60%和61%，而大剂量地塞米松单药组为20%和24%。两组中位TTP均约为11个月，而OS在北美MM-090联合用药组中还未达到，在欧洲MM-010联合用药组为29.6个月。

　　目前对基于来那度胺的联合化疗均有报告，包括联合传统化疗药物（多柔比星或脂质体多柔比星+环磷酰胺）或新药。来那度胺+硼替佐米+地塞米松治疗复发和（或）　　难治性MM显示出令人鼓舞的结果，且该方案很易耐受，该方案中硼替佐米的最大耐受剂量为1.0 mg/m2（第1、4、8、11天），来那度胺为15 mg（第1~14 天，21 天为1 个疗程），ORR为60%，中位OS期为37个月。

　　来那度胺“摆脱”了沙利度胺的许多毒副作用，例如嗜睡、便秘、周围神经炎，但该药亦与静脉血栓栓塞症（VTE）风险增加相关。来那度胺较为重要的副作用是可引起　　中性粒细胞和血小板减少，若出现显著粒细胞减少，则来那度胺须减量或应用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）以维持全量。

　　组蛋白脱乙酰基酶抑制剂Vorinostat可能的作用机制包括诱导肿瘤细胞周期停滞和凋亡，临床前期研究显示，vorinostat与硼替佐米具有协同作用，在对硼替佐米耐药的患者中，ORR 为30%。Panobinostat 联合硼替佐米治疗难治和复发MM效果显著，ORR（定义为MR及以上疗效）为70%，对于硼替佐米耐药者，ORR达60%。

图  蛋白酶体抑制剂通过免疫系统细胞效应器，对抗原肽生成和肿瘤细胞识别产生影响

　　组蛋白脱乙酰基酶抑制剂同来那度胺联合的确切作用机制尚不清楚，但联合后可使浆细胞死亡增加，这可能是通过后生效应来实现的。Vorinostat联合来那度胺的Ⅰ期临床试验显示患者ORR为60%，VGPR或以上疗效为35%。

　　抗CS1 单克隆抗体来那度胺联合抗CS1 单克隆抗体elotuzumab 可使抗体活性增强，更多的MM细胞通过靶向特异性溶解而被杀死。基于实验基础上进行的来那度胺联合elotuzumab的Ⅰ期临床试验显示，患者总有效率为82%，之前未接触过来那度胺治疗者的ORR可达95%，无论是三线以上还是三线以下治疗患者，ORR并无区别，表明单克隆抗体可克服耐药。

　　HSP 抑制剂17AAG 体内和体外研究显示，硼替佐米联合HSP90 抑制剂可使动物模型中的肿瘤明显消退，tanespimycin联合硼替佐米不仅显示出令人鼓舞的ORR　　（57%），且对硼替佐米耐药患者亦有作用，显示其可逆转硼替佐米耐药。

　　二代、三代蛋白酶体抑制剂的进展目前已研制出第二代蛋白酶体抑制剂，并显示出不同功能。Carfizomib 是一种不可逆蛋白酶体抑制剂，已在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验中显示出疗效。另一种第二代蛋白酶体抑制剂是NPI-0052，也是不可逆的蛋白酶体抑制剂，同硼替佐米仅抑制1个蛋白酶体的酶位点不同，其可广泛抑制3个酶位点。　　进一步试验将评估其安全性和有效性，但早期结果较好。对于新型免疫调节剂pomalidomide，初步研究显示该药具有很好的耐受性和抗骨髓瘤活性，下一步研究将评估其在硼替佐米和来那度胺耐药患者中的疗效和安全性。

　　总结

　　目前新药的应用使得复发和难治性MM的治疗和预后有了明显改观，不同药物联合化疗可改善ORR、缓解质量和OS 等。很多联合化疗方案来源于临床前期的研究基础，目前仍须进行更多临床前研究，以设计出临床试验方案，进一步改善复发和（或）难治性MM的治疗效果和预后。