研究背景

　　1998年，《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncol）发表的荟萃分析显示，术后放疗可显著降低可切除NSCLC患者的OS率。尽管亚组分析显示，术后放疗只影响Ⅰ-Ⅱ期和N0-1期患者的生存，对Ⅲ期和pN2期患者的生存没有显著影响，但随后，NSCLC术后放疗在全世界范围内的应用比例明显下降。

　　陈旧或不恰当的放疗技术可导致严重心肺毒性，引起非肿瘤死亡率增加，这是术后放疗影响患者生存的主要原因。近年来，随着三维适形放疗（3D-CRT）和调强放疗等新技术的逐渐普及，放疗副作用显著降低。因此，ⅢA（N2）期NSCLC术后放疗的价值再次引起学界关注，但目前仍缺乏随机对照研究结果。笔者及其团队发表于《肿瘤医师》[Oncologist 2011, 16（5）： 641]的一项回顾性研究评价了术后放疗对患者OS及局部区域控制率的影响，并分析了影响预后的相关因素。

　　研究概述

　　基本资料

　　该研究纳入笔者所在中心2003年1月至2005年12月间221例行根治性切除、病理分期为ⅢA（N2）期的NSCLC患者（中位年龄60岁），患者接受了肺叶（199例）或全肺切除术（22例），行纵隔淋巴结（LN）根治性清扫或系统性取样。其中161例患者接受了辅助化疗，60例患者因各种原因未接受术后化疗。

　　96例患者接受了术后放疗，其中41例（42.7%）采用3D-CRT精确放疗技术，其临床靶体积（CTV）包括同侧肺门、同侧纵隔、隆突下淋巴引流区； 计划靶体积（PTV）为CTV外放8 mm。常规放疗靶区包括支气管残端、同侧肺门、同侧纵隔和隆突下淋巴结区，前后野放疗至40 Gy后改斜野避开脊髓。术后放疗剂量为60 Gy，30次。根据有无术后放疗，分为放疗组（96例）和非放疗组 （125例）。中位随访时间为35.1个月。

　　研究结果

　　术后放疗对生存的影 响 全组患者1年、3年、5年OS率分别为85.1%、51.3%和32.7%。放疗组和非放疗组中位生存时间分别为43.9个月和31.8个月（图1）；两组1年、3年、5年OS率分别为94.8%、59.1%、36.6%和77.6%、45.4 %、30.6%（P=0.046）；两组1年、3年、5年无疾病生存（DFS）率分别为76.1%、39.8%、32.1%和56.4%、28.2%、16.5%（P=0.009）；均有显著性差异；两组1年、3年、5年肿瘤特异生存（CSS）率无显著差异（P=0.062）。

　　单因素分析显示，术后放疗、术前N2、T分期、阳性LN数目及百分比、纵隔LN站数是显著影响生存的预后因素。多因素分析显示，术前N2、术后放疗及化疗、阳性淋巴结数目等是显著影响生存的独立预后因素。

　　术后放疗对LRR和远处转移的影响 放疗组和非放疗组LRR率分别为30.2%和39.2%，1年、3年、5年局部区域无复发生存（LRFS）率分别为92.4%、68.4%、63.9%和79.8%、58.6%、46.7%，有显著差异（P=0.025，图2）。放疗组和非放疗组远处转移率分别为49.0%和66.4%，1年、3年、5年无远处转移生存率分别为80.1%、54.3%、43.8%和64.8%、34.4%、23.6%，有显著差异（P= 0.001，图3）。

　　死亡原因分析 全组123例患者为肿瘤相关死亡（放疗和非放疗组分别为53例和70例），17例患者为非肿瘤死亡（放疗和非放疗组分别为7例和10例）。放疗和非放疗组非肿瘤死亡率无显著差异（5.3%对 6.4%，P=0.493）。

　　手术完全切除的ⅢA（N2）期非小细胞肺癌（NSCLC）是异质性较大的一组疾病，其患者5年生存率约7%~34%，在接受辅助化疗后局部区域复发（LRR）率仍高达40%。术后放疗（PORT）能够显著改善局部控制率，但对总生存（OS）的作用目前仍不明确。

　　注：该论著已被美国医学继续教育（CME）委员会主席推荐成为美国临床医生的继续教育课程。

　　讨论

　　1998年的荟萃分析显示，术后放疗使可切除的NSCLC患者死亡风险增加21%（HR=1.21，P=0.001），2年绝对生存率降低7%（55% 对48%）。亚组分析显示，术后放疗对N0-1期患者的不良效应尤为显著，虽有提高N2期患者生存率的趋势，但无显著差异（P=0.18）。由于该研究设计存在诸多缺陷，且采用了不恰当的放疗技术导致患者过高的并发症发生率和死亡率，其结果的可信性受到广泛质疑。

　　2006年，美国学者对美国监测、流行病学与最终结果（SEER）数据库1988-2000年7465例患者的回顾性研究显示，术后放疗对N0-1期患者无益，却可显著改善N2期患者的OS率（P=0.008）。2008年，ANITA研究也显示，术后放疗能显著改善pN2期患者的中位生存期（50.2个月对25.9个月）和5年生存率（42.6%对31.4%）。该研究显示，术后放疗能显著延长ⅢA（N2）期患者中位生存期、显著提高5年OS率，结论与上述研究一致。

　　既往多项研究证实，术后放疗可改善ⅢA（N2）期NSCLC的局部区域控制率，但未能改善生存，其主要归因于放疗导致非肿瘤死亡率的增加，尤其是在那些应用旧的治疗技术和设备的研究中。近年来，放疗设备和技术获突飞猛进的发展，3D-CRT逐渐应用和普及。相关研究已显示，与常规放疗相比，采用当代放疗技术能显著降低治疗的毒副作用。该研究中，患者均采用直线加速器进行术后放疗，还采用了3D-CRT精确放疗技术，并对重要脏器的照射剂量进行了严格限定。因此，接受术后放疗组中并无严重的放疗相关毒性反应发生，两组非肿瘤死亡率也无显著差异。

　　2010年，华西医院学者的一项关于NSCLC术后放疗的研究（IJROBP）也采用直线加速器放疗，72%患者采用三维适形计划设计。结果显示，放疗组和非放疗组非肿瘤死亡率相近（P=0.282）。欧洲自2007年启动了大样本随机对照Ⅲ期临床研究（Lung ART），采用3D-CRT技术，以确定术后新技术放疗在可切除ⅢA（N2）期NSCLC治疗中的地位。

　　当然，并非所有ⅢA（N2）期患者都能从术后放疗中获益。我们下一步的工作将着重分析术后放疗对不同亚组患者的作用，寻找可能从术后放疗中获益的临床预测因素，并以此为基础筛选出高危患者，接受术后放疗，同时避免低危患者接受过度治疗。笔者所在中心牵头组织和启动了大规模的全国多中心随机对照Ⅲ期临床研究，以进一步明确术后放疗对可切除ⅢA（N2）期NSCLC的治疗价值，目前课题进展顺利。

　　作者：中国医学科学院肿瘤医院放疗科 惠周光 王绿化 

　　■ 评论

　　广东省肺癌研究所、广东省人民医院吴一龙教授：

　　NSCLC术后放疗正如其英文缩写“PORT”的字面意思所启示的，只是停留在港口的位置，何去何从还是未知数。N2期患者能否从术后放疗中获益，谁也不知道。美国国立综合癌症网络（NCCN）的临床实践指南极力推荐对N2期患者行术后放疗，而美国临床肿瘤学会（ASCO）的指南则表示，在目前没有高级别证据的情况下，不推荐对N2期患者行术后放疗。

　　该研究显示，术后放疗使N2期患者多项生存指标均获益。重要的是，多因素分析显示，术后放疗是影响OS的重要因素，这无疑为主张术后放疗者增添了一个重要的砝码。

　　当然，该项研究尚不能一锤定音，还不足以改变我们目前的临床实践，N2期患者术后放疗的争论还会继续下去，我们期待正在进行中的几项大规模随机对照研究的结果。